J Hepatol：空军军医大学高源/张英起/张红梅/张存合作发现肿瘤相关内皮细胞在肝细胞癌发展中的新作用

肿瘤微环境(TME)在现有肝细胞癌(HCC)治疗的有限疗效中起着至关重要的作用，肿瘤相关内皮细胞(TECs)作为基本的TME成分，实质性地影响肿瘤进展和治疗效果。然而，TECs在HCC中的确切作用和机制尚不清楚。

2024年10月8日，空军军医大学高源、张英起、张红梅及张存共同通讯在Journal of Hepatology线发表题为“CXCL12⁺ Tumor-associated Endothelial Cells Promote Immune Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，该研究发现CXCL12⁺肿瘤相关内皮细胞促进肝细胞癌免疫抵抗。

在这项研究中，研究人员发现了一个新的CXCL12⁺ TECs亚群，在HCC TME的免疫抑制中发挥关键作用。功能上，CXCL12⁺ TECs通过分泌CXCL12阻碍CD8⁺ naïve T细胞向CD8+细胞毒性T细胞的分化。此外，它们还能吸引髓源性抑制细胞(MDSCs)。双特异性抗体可同时靶向CXCL12和PD1，在增强抗肿瘤免疫反应和推进HCC治疗方面具有重要前景。总之，CXCL12⁺ TECs在介导HCC微环境中的免疫抑制中起着关键作用，靶向CXCL12⁺ TECs是增强HCC患者免疫治疗疗效的一种有希望的方法。

免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗晚期癌症(包括HCC)方面显示出显著的疗效。然而，单药ICIs仅对15% - 20%的HCC患者有效。这种低客观有效率可能是由于HCC的肿瘤微环境(TME)、发病机制、组织病理学和分子机制的异质性所致。先前的研究表明，PD-L1表达或肿瘤突变负担等生物标志物与对PD1/PDL1阻断治疗的反应相关，但不足以预测晚期HCC的预后。因此，探讨影响HCC进展的因素和免疫抑制微环境对于确定治疗靶点和改善预后至关重要。

肿瘤相关内皮细胞(TECs)是TME的重要组成部分，支持血管结构和功能，同时显著影响免疫反应TECs通过多种机制调节免疫细胞的活性和分布，从而影响肿瘤的免疫应答。靶向TECs已成为提高免疫治疗效果的新策略。目前的研究正在探索抑制血管生成或破坏TECs-癌细胞相互作用的药物作为治疗选择。然而，lenvatinib和pembrolizumab联合治疗晚期HCC的有效率仅为36%。这种有限的改善是由于TME的复杂性和异质性，这给研究和治疗带来了持续的挑战。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

在这里，作者对人类HCC肿瘤进行了单核RNA测序(snRNAseq)和空间转录组学，鉴定出在TME中具有重要免疫抑制作用的CXCL12⁺ TECs的一个新亚群。结合CXCL12单克隆抗体和PD1单克隆抗体，或开发抗CXCL12/PD1双特异性抗体，有望增强抗肿瘤免疫反应和改善HCC治疗。该研究提供了证据，证明CXCL12⁺ TECs在TME中代表了一个独特的免疫抑制群体，这表明靶向CXCL12⁺ TECs可以提高HCC患者的免疫治疗效果。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02618-7/fulltext