肺癌EGFR靶向药超全梳理，用法和不良反应一文掌握

2022-03-20 腿腿 MedSci原创

全部总结一、二、三、四代EGFR靶向药。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，总体五年生存率约为15%^[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的75-80%^[2]。当肿瘤局限于肺部并且区域淋巴结扩散最小时，最有效的治疗方法是手术。然而，约70% 的患者在诊断时表现为局部晚期或转移性疾病，不符合手术切除的条件。铂类化疗是晚期或复发性非小细胞肺癌的标准治疗方法，目前，患者反应率大约为30-40%。

然而，患者对化疗药物耐药性的产生，导致中位生存期仅为8至10个月^[3]。此外，30-60%接受治愈性手术的早期疾病患者发生复发^[4,5]。因此，对于晚期或复发性非小细胞肺癌，需要更有效的治疗方法。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有细胞质激酶活性的跨膜蛋白，可将重要的生长因子信号从细胞外环境转导到细胞。鉴于超过60%的非小细胞肺癌（NSCLCs）表达EGFR，EGFR已成为治疗这些肿瘤的重要治疗靶点。在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼（OSI-774或Tarceva®）和吉非替尼（ZD1839或易瑞沙®）的I期和II期试验中，报告了对一种或多种化疗方案表现出耐药性的约10%患者的显着反应。

本文，我们主要讨论作用于EGFR靶点的治疗非小细胞肺癌的药物的主要特点。

EGFR靶点特点：

1、45-50% 为Exon 19删除, 40%为Exon 21 L858R点突变；

2、发病率: 白人10-15%, 亚洲人20-30%；

3、人群分布: 主要集中在非吸烟腺癌患者；

4、形成新的 T790M基因突变；

5、癌症类型转变: 在使用TKI药物的EGFR突变患者这可能会出现组织学转变，即非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌；

6、免疫治疗通常对EGFR突变的患者无效。

目前的多数上市的EGFR靶向药物主要分为三代，我们依次对每代进行作用特点，用法用量不良反应，建议等方面的总结。第四代EGFR多为暂未上市的药物，我们会对能够有希望克服T790M突变的药物进行总结。

第一代EGFR靶向药物：2014-2015年出现。

除此之外，厄洛替尼还联合VEGF共同治疗非小细胞肺癌。

第二代EGFR靶向药物：2018年出现。

第三代EGFR靶向药物：2018年出现。

T790M突变：据报道，EGFR T790M突变是对某些第三代抑制剂例如奥希替尼耐药性的主要机制，也似乎是克服对第三代抑制剂的获得性耐药性的理想靶点^[6]。（本文参考文献6作出以下总结）

目前可能有机会克服以上突变的第三代EGFR/TKI。

(1) Alflutinib(AST2818) （已在中国获得批准）

Alflutinib （AST2818）是第三代EGFR 抑制剂，可将 EGFR 与敏感突变和 EGFR 与 T790M- 介导的获得性耐药性突变相提并论。临床前研究表明，10和30 mg/kg Alflutinib组和10 mg/kg奥西替尼组对肿瘤生长的平均抑制分别为87%，100%和97%（数据未发表）。在大鼠和狗中，安全性和耐受性优于奥西替尼，并且Alflutinib可以穿透血脑屏障（数据未发表）^[7]。

一项 1 期临床研究（NCT02973763）招募了12 名具有 EGFR T790M 突变的 NSCLC 患者，以确定Alflutinib 的安全性和抗肿瘤活性。12例患者的ORR为58.3%，DCR为91.7%。值得注意的是，在20mg队列中观察到持续的肿瘤消退，并且在80mg队列中的一名患者中，肺肿瘤在2个治疗周期后完全消失，并且这种效果持续了8个治疗周期。药代动力学数据显示，与其他EGFR抑制剂相比，Alflutinib 具有优越的剂量暴露线性关系和更好的药代动力学参数，符合每日一次的给药条件^[8]。

随着 Alflutinib 临床试验的扩大，共招募了96例EGFR T790M突变的NSCLC患者，DCR和ORR值分别为95%和66.7%。17例脑转移患者中，病灶完全消失2例，病灶明显减少7例，病灶稳定8例，无前激反应。最佳颅内ORR为53%，所有患者颅内病灶平均减少42%。根据独立放射学审查委员会的评估，在116例患者的剂量扩展研究中，总体ORR为76.7%（116例中的89例），DCR为82.8%（116例中的96例）。此外，中枢神经系统转移患者的ORR为70.6%（17人中的12人）。

在IIb期、多中心、单组研究（ALSC003、NCT03452592）中，Alflutinib 在EGFR T790M突变NSCLC患者中分别达到ORR和mpFS分别为73.6%和7.6个月，6周和12周时DCR估计分别为87.3%和82.3%^[9^]。根据NextMed数据库的最新数据，所有220例局部晚期或转移性NSCLC患者，在第一/第二代EGFR-TKI治疗后有进展或内在T790M突变，接受Alflutinib ，显示ORR为74.1%，mPFS为9.6个月。这些结果相当于osimertinib的功效。

总而言之，Alflutinib是一种有前途的第三代EGFR抑制剂，靶向T790M突变，并已在中国获得批准。

(2) Lazertinib（YH25448）(目前处于3期临床试验- NCT04248829)

Lazertinib（YH25448）是一种活性化合物，与osimertinib相比，它在临床前模型研究中具有明显的优势。Lazertinib在激酶测定中显示出比osimertinib更高的选择性和效力，并且在具有H1975细胞的异种移植模型中以 3mg/kg 的剂量给药13天后，肿瘤抑制率为86.85%，而osimertinib组为7.24%。与osimertinib相比，lazertinib在EGFR突变脑转移模型中具有更好的治疗效果和更高的血脑屏障渗透率，可以有效治疗肺癌的转移性脑肿瘤。此外，拉替尼的皮肤毒性发生率也低于奥西替尼^[10,11]。根据2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议详述的数据，76名T790M阳性患者的客观反应率（ORR）为67%；9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

在一项临床 1/2 期试验（NCT03046992）中，lazertinib通过剂量递增、剂量扩展和剂量延长试验以及有希望的临床活性，获得了可耐受的安全性。EGFR T790M阳性NSCLC患者达到57%的ORR（62/108）^[12]。事实上，40mg 拉泽尔替尼治疗经历过全身进展（包括脑转移）的EGFR del19/T790M 突变型肺腺癌患者，颅内肿瘤减少了49.3%，颅外肿瘤减少了12.7%^[10]。

总之，拉泽尔替尼是一种有前途的第三代EGFR抑制剂，特别是考虑到其全身和颅内抗肿瘤活性，其可能比目前批准的 osimertinib更有效和更好的耐受性。

(3) Abivertinib(AC0010)

Abivertinib（AC0010）是一种不可逆的EGFR抑制剂，在ATP结合袋中与C797形成共价键。它选择性地获得EGFR激活和T790M突变^[13]。在H1975和HCC827细胞中，AC0010 可以抑制 EGFR-Y1068 及其下游分子AKT和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）的磷酸化。口服 AC0010，每天500mg/kg，在异种移植模型中，EGFR L858R /T790M突变的肿瘤完全缓解超过143天。尚未发现动物模型中的脱靶效应和皮肤病变^[14]。

在一项剂量递增和扩张1/2期研究中，124名可评估的T790M阳性NSCLC患者分别获得了ORR和DCR 44%和85%。在大剂量 300mg 每日两次队列中，共治疗了32例患者，ORR和DCR分别为53%和90%^[15,16]。7名脑转移患者的颅内PFS中位为142天。对5例脑转移患者血液和脑脊液的分析表明，血脑屏障渗透率仅为0.046-0.146%。根据安全性数据，接受阿比替尼治疗的受试者报告的不良事件主要是1级或2级事件^[17,18]。

阿比替尼治疗T790M阳性NSCLCs的II期临床研究在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上宣布。在用推荐剂量的Abivertinib （300mg每日两次）治疗的200多名受试者中，90%的病变明显减少，ORR为52.2%，DCR为88.0%，中位DOR为7.6个月。

BPI-7711的剂量递增临床1期试验（NCT03386955）数据在2019年北美肺癌会议（NACLC）会议上公布。共评估了128例T790M阳性NSCLC患者;所有患者的ORR为63.3%，DCR为93.8%。180 mg队列的ORR和DCR分别为73.1%和96.2%。此外，在180 mg队列中，51名脑转移患者也显示出非常好的效果，ORR和DCR分别为44%和100%。因此，II期试验中患者的推荐剂量为180mg，每天一次。

目前可能有机会克服以上突变的第四代EGFR/TKI 如正在临床试验中。

TQB3804 等

TQB3804在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上首次展示，并被证明不仅可以克服两种常见的三重突变（del19/ T790M / C797S和L858R / T790M/ C797S，IC50<1nM），从而导致第三代EGFR-TKI耐药性，而且比其他EGFR-TKI更有效地抑制EGFR T790M突变。在使用Ba/F3（EGFRdel746-750 / T790M / C797S）细胞的细胞系衍生异种移植（CDX）模型中，TQB3804抑制p-EGFR，p-AKT和p-ERK，表明肿瘤生长抑制是通过靶向三重突变EGFR发生的。TQB3804已正式进入I期临床研究（NCT04128085），有望成为首个克服EGFR C797S突变介导耐药性的第4代EGFR靶向抑制剂^[19]。

以下为有望上市的第四代 EGFR-TKIs的发展阶段

对全部EGFR靶向药物的建议：

1、多数建议空腹服用；

2、痤疮样皮疹预防: 使用保湿药膏+温水洗脸+防晒+ 四环素(多西四环素100mg 一天两次或米诺环素100mg一天一次)；

3、痤疮样皮疹治疗:

轻症: 甲硝唑膏剂；

中-重:四环素；

止痒: 抗组胺药物等。

Reference：

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2022-03-21 ms8000000275965675

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2022-03-20 jing0309

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