BTKi、利妥昔单抗、来那度胺治疗老年初治DLBCL的中国探索

弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，其发生率随年龄增长而增加，尤其是≥75岁成人，在美国 DLBCL 患者占28.6%。尽管R-CHOP方案显著改善了治疗结局，但由于合并症和标准免疫化疗不耐受，缓解失败仍然是老年 DLBCL 患者的主要临床问题。此外老年患者的免疫表型和遗传特征复杂，如ABC亚型、BCL-2过表达、MYD88和 CD79B 突变等，随着年龄的增长遗传复杂性会不断增加。此外大型临床研究多排除了unfit 或frail的DLBCL患者，因此对于这类患者的临床管理仍具有很大挑战，对无化疗方案的需求也尚未得到满足。

近年来，越来越多的非细胞毒性药物被应用于 DLBCL 患者，包括 BTK 抑制剂和来那度胺。尽管伊布替尼或来那度胺单药联合R-CHOP均无法显著改善 DLBCL 结局，但二者联合给药对 DLBCL 具有协同致死作用。Smart Start研究首次证实利妥昔单抗、伊布替尼、来那度胺无化疗联合方案（IR2）对新诊断non-GCB DLBCL 患者高度有效，IR2方案已经形成一种新型无化疗方案。

近期中国学者发表了两项IR2样方案（伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺，或BTKi+利妥昔单抗+来那度胺）治疗老年unfit DLBCL患者的研究，现分享如下。

IR2方案治疗≥75岁初治DLBCL的2期研究

瑞金医院赵维莅教授团队开展了一项单中心II期临床研究，于2019年5月15日至2020年5月8日期间共纳入30例≥75岁、unfit/frail、初治DLBCL患者。IR2 方案的剂量和给药方案如下：诱导，从第1周期至第6周期（21天/周期），每日口服伊布替尼560 mg，每周期第1天静脉给予利妥昔单抗375 mg/m²，第1-10天每日口服来那度胺25 mg。诱导后CR患者在第7～12周期（21天/周期）第1～10天给予来那度胺每日1次 25 mg 口服作为维持治疗；未达到CR患者接受二线治疗。

患者中位年龄80岁，20例 (67%) 患者年龄≥80岁。ADL评估中20例 (67%) 患者评分为6分，7例 (23%) 评分为5分，3例 (10%) 评分为4分。IADL 评估中7例 (23%) 患者得分为8分，12例 (40%) 得分为6-7分，11例 (37%) 得分为3-5分。大多数患者（29/30例 [97%]）有少于5种2级合并症，1例患者有6种2级合并症。5例患者有1种3级合并症。Ann Arbor分期3-4期占60%，IPI评分3-5分者占70%，non-GCB亚型占63%，BCL-2和MYC蛋白双表达占33%，老年综合评估（CGA）unfit患者占比20%，frail患者占80%。

诱导治疗结束后CRR为56.7%，ORR为66.7%。在中位随访27.6个月时，2年PFS率为53.3%，2年OS率为66.7%。

治疗期间主要的3-4级血液学不良反应是中性粒细胞计数减少（23%）、血小板计数减少（10%）、贫血（7%）。主要的3-4级非血液学毒性为肺部感染（23%）。3例（10%）患者发生房颤（1例患者为2级房颤，2例为3级）。

BTKi、利妥昔单抗、来那度胺治疗老年或unfit DLBCL的真实世界研究

浙江大学第一院金洁教授和俞文娟教授牵头近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》的一个真实世界单中心研究，进一步证实了伊布替尼/泽布替尼/奥布替尼+利妥昔单抗+来那度胺（即BTKi+利妥昔单抗+来那度胺的SMART方案）治疗老年或unfit DLBCL的疗效。

本中心于2019年10月至2021年11月入组31例患者，给予SMART（n=17）或SMART – START（n=14）方案治疗。在 SMART 方案组中，老年患者接受 SMART 方案，即利妥昔单抗（d1，375 mg/m²静脉给药）+来那度胺（25 mg口服d2-15）+BTK 抑制剂（伊布替尼 560 mg 口服每日一次，或泽布替尼 160 mg 每日两次，或奥布替尼150 mg 每日一次）联合给药，21天为一个周期，持续6-8个周期。SMART - START组纳入无法耐受强化疗的unfit DLBCL 患者，前2-3个周期接受 SMART 方案，然后加用化疗。

患者中位年龄为75岁，其中SMART组的平均年龄较大（82岁），而SMART—START组为67岁。SAMRT—START组诊断时体能状态 (PS) 差的比例较高，9/14 (64.3%) 为ECOG PS 2-4。所有患者中晚期（Ⅲ/Ⅳ期）占64%，B症状占23%和巨块型占29%。SMART 组所有患者均为non-GCB 型，而SMART–START组一半患者为 GCB 型。

在 SMART 组中，6例患者接受伊布替尼，9例患者使用泽布替尼，2例患者使用奥布替尼；在SMART–START组中，10例患者使用伊布替尼，2例患者使用泽布替尼，2例患者使用奥布替尼，化疗方面7例接受了R-CHOP，由于双表达3例接受了R-DAEPOCH，3例接受了R-Gemox/ R-miniCHOP。

可评估患者中，SMART 组的 ORR 为87.5% (14/16)，其中62.5% (10/16)  CR，25%(4/16)  PR；SMART 方案的中位周期为5.2，中位至缓解时间为1.2个月，中位至最佳缓解时间为3.1个月。SMART- START组 ORR 为92.3% (12/13)，其中CR 61.5% (8/13)，PR 30.7% (4/13)；化疗前3/13例 (23.1%) 患者达到CR，8/13例 (61.5%) 患者达到PR，1例患者SD，1例患者PD，2个周期 IR2 后 SD 的患者改为IR2-DAEPOCH且达到CR。

中位随访15.4个月，中位 PFS 和 OS 尚未达到，SMART组的1年 PFS 为81%，SMART-START组为84%；SMART组的1年 OS 为89%，SMART– START组为91%。数据锁定时，SMART组2例患者和SMART–START组1例患者死亡，均由疾病进展所致。

最常见的3-4级 AE 为中性粒细胞减少 (8/31)。6例患者发生感染：2例肺炎，其中1例为肺部真菌感染，2例为发热性中性粒细胞减少，1例为尿路感染，1例为带状疱疹。11例患者出现皮疹，其中3例3-4级，其中2例来那度胺中断，1例来那度胺减量。

本研究表明，SMART方案是老年 DLBCL 患者一线治疗的良好选择，耐受性良好且疗效良好，SMART-START方案对诊断时无法耐受标准 R-CHOP 的unfit患者也是安全有效的。

参考文献

1. Peng-Peng Xu, Zi-Yang Shi, Ying Qian,et al. Ibrutinib, rituximab, and lenalidomide in unfit or frail patients aged 75 years or older with de novo diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2, single-arm study. Lancet Healthy Longev . 2022 Jul;3(7):e481-e490. doi: 10.1016/S2666-7568(22)00123-4.

2. Yanan Zhu, Xiang Zhang, Juying Wei,et al. Rituximab, lenalidomide and BTK inhibitor as frontline treatment for elderly or unfit patients with diffuse large B-cell lymphoma: a real-world analysis of single center. Exp Hematol Oncol . 2022 Sep 16;11(1):57. doi: 10.1186/s40164-022-00314-w.

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