Adv Sci 中国科学院宋默识/王军研究员合作揭示罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制

急性心肌梗死作为冠心病中最为致命的类型，目前在全世界每年发生约300万例，且发生率呈逐年上升趋势。心肌梗死后的缺血/再灌注(I/R)损伤是一种严重的并发症，与炎症反应密切相关，严重影响心肌梗死患者的预后和生存率，且目前治疗手段有限。近年来研究显示，“肠-心轴”在多种心血管疾病中扮演重要角色，肠道菌群已成为治疗心血管疾病的重要潜在手段。然而，是否可以通过菌群干预保护心肌缺血再灌注损伤仍知之甚少。

2024年3月15日，中国科学院动物研究所宋默识研究组和中国科学院微生物研究所王军研究组合作，在Advanced Science杂志在线发表了题为“Prophylactic Supplementation with Lactobacillus Reuteri or Its Metabolite GABA Protects Against Acute Ischemic Cardiac Injury”的研究论文。该研究首次报道了预防性补充罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)及其代谢产物γ-氨基丁酸(GABA)，可通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体激活而降低心脏损伤后的炎症反应，从而对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用。

心肌缺血再灌注损伤后，过度的炎症反应可加重心脏的病理性重构，最终导致心力衰竭和个体死亡。研究人员首先发现，在心肌缺血再灌注损伤的小鼠模型中，预防性补充罗伊氏乳杆菌可以改善其心脏功能并降低心脏炎症反应。

作者进一步发现，罗伊氏乳杆菌的心脏保护作用主要通过其重要代谢产物γ-氨基丁酸产生，预防性补充γ-氨基丁酸同样可以在小鼠发生心肌缺血再灌注损伤时改善其心脏功能，并减轻心脏炎症反应。为解析γ-氨基丁酸的心脏保护机制，作者对心肌缺血再灌注后1天、3天及7天的各类免疫细胞进行了流式分析，发现γ-氨基丁酸导致促炎型巨噬细胞数量显著下降。随后，为证明巨噬细胞为罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸发挥心脏保护作用的主要细胞类型，作者通过氯膦酸脂质体清除了小鼠体内的巨噬细胞，并发现γ-氨基丁酸不再具有心脏保护作用，由此提示γ-氨基丁酸的心脏保护作用主要通过作用于巨噬细胞而产生。

研究人员进一步通过骨髓源性巨噬细胞(BMDM)体外脂多糖(LPS)诱导模型的研究表明，γ-氨基丁酸可通过减少巨噬细胞溶酶体泄漏，抑制NLRP3炎症小体激活，从而抑制巨噬细胞向促炎的M1型细胞极化，由此揭示了罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸的抑制炎症和保护心肌的具体细胞分子机制。

综上，该研究首次揭示了预防性补充罗伊氏乳杆菌或其代谢产物γ-氨基丁酸，通过作用于巨噬细胞并抑制其促炎反应，从而减轻心肌缺血再灌注损伤的重要作用和分子机制。该研究拓展了人们对罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸的功能认知和应用范围，为将罗伊氏乳杆菌等益生菌及其代谢产物应用于预防性保护急性缺血性心肌损伤提供了重要的理论基础和现实的指导意义。

罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸在心肌缺血再灌注损伤时降低心脏炎症和保护心脏功能的机制图

该研究由中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院、中国科学院微生物研究所、首都医科大学朝阳医院等机构合作完成。首都医科大学朝阳医院麻醉科副主任医师王佳琬和中国科学院动物研究所博士研究生张浩为文章的并列第一作者。中国科学院动物研究所宋默识研究员和中国科学院微生物研究所王军研究员为文章的共同通讯作者。该项目得到了北京大学基础医学院夏朋延教授、中国科学院微生物研究所王硕研究员的指导和支持，同时获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院和北京市自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202307233