ISME J：新冠病毒、SARS、MERS 在哺乳动物中的易感性比较

2020年5月，Rockx的团队在猕猴中做了三种冠状病毒的比较研究：均由冠状病毒引起严重急性呼吸系统综合征——非典(SARS-CoV) (2002),中东呼吸系统综合征(MERS)–CoV (2012),和新冠病毒SARS-CoV-2 (2019)。发现感染SARS-CoV-2的猕猴在没有临床症状的情况下，病毒从鼻喉排出，同时在弥漫性肺泡损伤和鼻纤毛上皮细胞,支气管和细支气管粘膜中能检测到 i 型和 ii 型肺泡壁细胞。SARS-CoV感染的猕猴,肺部病变通常更严重,而MERS-CoV感染症状较轻一些,病毒主要在II型肺泡壁细胞检测到[1]，但是新冠病毒本身也在不断突变，由最早的嗜肺转向了嗜鼻，同样，它对于动物的影响可能也会改变。

此后在猫科等动物体内也发现新冠病毒的传播，使得新冠病毒的防控变得十分复杂。详细见：Nature：被忽视的野生动物传播，助力新冠病毒“失控”突变、科普：哪些动物可以感染和传播新冠病毒？事实上，随着新冠病毒的不断突变，对ACE2受体结合力的增强，可能会感染更多种类的动物，这种人与动物都能感染的病毒，会不断在人际与动物交替传播，从而可能引发更多的突变。

最新一期发表在ISME杂志上文章，检测了SARS-CoV-2，SARS-CoV，MERS–CoV对哺乳动物的易感性的比较。

研究者使用带有来自 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 的 S 蛋白的假型病毒，对来自 55 种哺乳动物的 83 种细胞培养物进行了比较性体外感染分析。研究结果表明SARS-CoV-2 能够感染广泛的宿主，包括狗、水貂、雪貂、水獭、仓鼠、田鼠、鹿、鹿鼠、蝙蝠、猫科动物和几种非人类灵长类动物。

图：SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 假型病毒对哺乳动物细胞培养物的转导率

本研究使用了 55 种哺乳动物细胞培养物的系统发育树。 从 TIMETREE (http://www.timetree.org/) 检索系统发育。 红色字体表示的分类群是根据先前的研究可以自然感染 SARS-CoV-2 的物种，而蓝色字体表示的分类群是通过体内实验感染分析测试的物种。 此外，83 种细胞培养物来自肾脏、心脏、肺、大脑和其他组织。

研究发现来自托马斯马蹄蝠、王马蹄蝠、绿猴和雪貂的细胞培养物对 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 假型病毒高度敏感。 此外，除刺突受体结合域外，还有五个变体（del69-70、D80Y、S98F、T572I 和 Q675H）可以显着改变 SARS-CoV-2 的宿主嗜性。

此外，我们发现 95 个基因（例如 PZDK1 和 APOBEC3）的表达通常与 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 假型病毒的转导率相关。 这项研究提供了有关这些冠状病毒跨物种传播的易感性、变体和分子的基本文件。

在此，我们已经证明 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 可以感染数十种哺乳动物的细胞，表明它们是普遍感染的病毒，并不特别适应人类。 此外，来自不同哺乳动物的细胞培养物对 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 假型病毒表现出不同的敏感性。 这意味着 SARS-CoV-2 有能力溢出到多个物种，并在发生轻微或重大的适应性进化变化后建立天然宿主。 我们的结果强调了托马斯马蹄蝠、王马蹄蝠、绿猴和雪貂作为这些冠状病毒宿主的潜力。 特别是，来自托马斯马蹄蝠和国王马蹄蝠的原代细胞培养物被发现比人类细胞系对 VSVΔG*-SARS2 更敏感。 这很重要，因为马蹄蝠 (Rhinolophidae) 被认为是许多人畜共患病毒的宿主，并且它们被认为通常对感染具有耐受性。 然而，在托马斯马蹄蝠和王马蹄蝠中都报道了非常罕见的 sarbecoviruses，但在其他马蹄蝠（例如中国马蹄蝠）中则没有。 这不仅引起了人们对 SARS-CoV-2 可能从人类溢出到这两种蝙蝠物种的担忧，而且还优先监测马蹄蝠的病毒不耐受性。

由于发现 ACE2 是 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白的功能性受体。 虽然我们的实验分析验证了几种物种（例如恒河猴和金仓鼠）对 SARS-CoV-2 的易感性，但计算机预测与我们的细胞分析之间存在相当大的不一致。 例如，预计中国树鼩和雪貂感染 SARS-CoV-2 的风险较低或没有，这可能是由于它们的 ACE2 序列与人类 ACE2 不同。 然而，我们的实验表明这两个物种都具有中等易感性。 同样，蝙蝠通常被预测具有较低的感染风险，但我们的结果表明，几种蝙蝠物种可能被高度感染。 因此，通过实验检查感染易感性的研究对于与未来的计算机预测进行比较非常有价值。

此外，我们研究中显示的 75% 的体外敏感性得到了体内接种测定的支持。 在小鼠、红狐和奶牛中观察到体外和体内测定之间的差异。 例如，接种试验表明小鼠对 SARS-CoV-2 感染具有抵抗力，但我们的研究发现它们的细胞培养物显示出中等的转导率。 这可能是由于细胞模型可能无法模拟整个生物体的复杂性，或者是由于将体外生成的数据转化为体内模型的特殊挑战。 尽管如此，体内测试可以从体外测试中获益，以确定 SARS-CoV-2 和其他 sarbecoviruses 的易感性风险和自然宿主。

我们还检查了几种哺乳动物物种对不同S蛋白变体的易感性，发现每个S蛋白变体都显示出不同的感染谱。 特别是，不在 RBD 区域的几种S蛋白变体（Del69-70、D80Y、S98F、T572I 和 Q675H）可以增加 SARS-CoV-2 的传染性。这些突变可能会增强 SARS-CoV-2 向其他动物的传播，例如居住在人口密度高的城市地区的日本蝙蝠。

参考文献：

https://science.sciencemag.org/content/368/6494/1012

Li, M., Du, J., Liu, W. et al. Comparative susceptibility of SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV across mammals. ISME J (2023). https://doi.org/10.1038/s41396-023-01368-2