Crit Rev Oncol Hematol：结直肠癌肝转移后肝功受损，如何选择治疗？
2017-06-18 月下荷花 肿瘤资讯
结直肠癌常用化疗药物包括5-氟脲嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，靶向药物包括贝伐单抗、阿柏西普、西妥昔单抗、帕尼单抗和瑞格非尼。肝转移导致肝功能不全的机制包括健康肝脏容积减少、肝内外胆管阻塞、门脉梗塞、癌症相关因子增加胆汁瘀积和炎症损害。与肝脏合成功能相关血清学指标包括白蛋白、PT、ALT、AST，与瘀胆相关指标包括ALP、GGT、DBIL，胆红素是严重肝损害的特异指标。那么，结直肠癌患者肝转移后肝功受
结直肠癌常用化疗药物包括5-氟脲嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，靶向药物包括贝伐单抗、阿柏西普、西妥昔单抗、帕尼单抗和瑞格非尼。肝转移导致肝功能不全的机制包括健康肝脏容积减少、肝内外胆管阻塞、门脉梗塞、癌症相关因子增加胆汁瘀积和炎症损害。与肝脏合成功能相关血清学指标包括白蛋白、PT、ALT、AST，与瘀胆相关指标包括ALP、GGT、DBIL，胆红素是严重肝损害的特异指标。那么，结直肠癌患者肝转移后肝功受损，应如何选择治疗？
化疗药物
1.5-氟脲嘧啶（5-FU）
转移性结直肠一线治疗包括5FU/LV，5-FU不可逆抑制胸苷酸合成酶，80% 的5-FU由DPD在肝脏代谢，DPD是5-FU代谢过程中的速率限制酶，可将5-FU 转化为二氢脲嘧啶。看起来胆红素与5-FU清除并无相关性，也无肝功能不全患者推注5-FU的药代动力学数据。有研究显示肝功能不全患者静滴LV/5-FU是安全的，高胆红素血症患者亦无附加毒性。
2.卡培他滨
卡培他滨口服后经代谢转化成为5-FU，卡培他滨主要在肝脏活化与代谢，药代动力学研究显示轻中度肝功能不全对卡培他滨和其代谢物并无显着影响，因此肝功能不全时卡培他滨无需剂量调整。
3.伊立替康
伊立替康主要在肝脏活化，小部分在肾脏，伊立替康和其代谢物SN-38均是拓扑异构酶I抑制剂，SN-38经UGT1A1代谢为SN-38葡糖苷酸。由于UGT1A1基因多态性，UGT1A1活性差别很大，活性缺乏时伊立替康能引起严重中性粒细胞减少和腹泻。因此UGT1A1可用作伊立替康毒性预测因子。一些多态性如纯合性UGT1A1*28/*28和UGT1A1*6增加副作用风险，而UGT1A1*1/*1或UGT1A1 *1/*28与毒性减少相关。
伊立替康和SN-38的去毒需要肝功能正常，有研究显示随着胆红素和ALP增加，伊立替康的清除呈指数下降，因此胆红素＞1.5上限时伊立替康必需减量，胆红素在1.5-3时，伊立替康应减量40%，基线胆红素超过上限3倍时不推荐使用伊立替康。但也有个案报道患者胆红素达5.94 mg/dL，UGT1A1 6/6 or 6/7，接受FOLFIRI+贝伐单抗治疗，伊立替康剂量为120 mg/m2，亦获成功。不过总体来说，伊立替康单药或与5-FU联合适用于肝功能充足或肝功能轻度改变患者。
4.奥沙利铂
FOLFOX或XELOX均是转移性结直肠癌的一线治疗，铂类衍生物——奥沙利铂主要由肾脏清除，因此肝功能不全不影响其药代动力学，但是肝功能不全可通过其它因素影响奥沙利铂代谢，如白蛋白下降增加游离奥沙利铂浓度，发生药物相关副反应。
实体瘤合并肝功能不全患者使用奥沙利铂的药代动力学研究显示，严重肝功能不全患者对奥沙利铂耐受良好，可耐受每21天130 mg/m2剂量，其它研究也支持肝功能不全患者不必减低奥沙利铂剂量。奥沙利铂常与5-FU联合，但目前尚无高质量证据支持FOLFOX或 XELOX安全用于肝功能不全患者，不过有病例报道显示FOLFOX耐受性良好，因此转移性结直肠癌合并严重肝功能不全时可从FOLFOX治疗中获益。
5. TAS-102
TAS-102是一种新型抗肿瘤药，由胸腺嘧啶核苷类似物、三氟胸苷和胸苷酸化酶抑制剂构成，ALT、AST和胆红素可因TAS-102治疗增高，各种研究中使用TAS-102时的肝脏选择标准是存在肝转移时ALT和AST＜200 IU，总胆红素＜1.5 mg/dL，胆红素处于1.5–3倍上限时或严重胆红素增加时不纳入研究，因此目前无肝功能不全时TAS-102的使用数据。不过一项I期研究正在评估实体瘤伴不同程度肝功能不全时，TAS-102的安全性、耐受性和药代动力学。
靶向治疗药物
1.西妥昔单抗
西妥昔单抗靶向EGFR，获批单药或与FOLFIRI或FOLFOX联合治疗转移性结直肠癌。与所有抗体类药物一样，西妥昔单抗主要是网状内皮系统非特异性的细胞内代谢清除，这一过程不依赖肝功能，因此肝功能不全时不必调整药物剂量，有文献描述肝功能不全患者采用西妥昔单抗单药成功治疗，肝酶和一般状态得到改善。
2.帕尼单抗
帕尼单抗主要抑制细胞增殖信号转导和诱导凋亡，与西妥昔单抗虽然治疗靶点一致，但亦存在不同，有研究显示西妥昔单抗无效患者采用帕尼单抗仍然有效。其清除也可能由网状内皮系统进行，肝功能不全不影响帕尼单抗的药代动力学。不过目前只有一例肝功能不全患者接受帕尼单抗治疗的报道。
3.贝伐单抗
贝伐单抗能减少VEGF与受体结合，减少肿瘤新生血管。贝伐单抗也是通过细胞内化、细胞内代谢进行清除，因此其清除不依赖肝功能。不过有研究显示白蛋白水平低（＜29 g/L＝时贝伐单抗清除速度增加19%，ALP增高（＞483 IU/L）时清除速度增加23%。贝伐单抗需与化疗（LV/5-FU，FOLFOX或FOLFIRI）联合才能发挥作用，目前尚无研究探讨贝伐单抗与化疗联合治疗对肝功能不全患者的影响。
4.阿柏西普
阿柏西普是抗血管生成药物，获批与FOLFIRI联合治疗转移性结直肠癌，目前尚无肝功能不全时使用阿柏西普单药治疗的数据，不过低白蛋白或高ALP时阿柏西普的清除加速，目前阿柏西普与FOLFIRI联合是肝功能不全时的治疗禁忌。
5.瑞格非尼
瑞格非尼是小分子多激酶抑制剂，主要由CYP3A4和UGT1A9代谢为二种活性代谢物，轻中度肝功能不全时瑞格非尼及其代谢物的平均暴露值没有差别，因此无需调整剂量。不过目前尚不清楚严重肝功能受损患者是否适合使用瑞格非尼，因此暂不推荐。
支持治疗
当巨大肝转移导致肝功不全时经常使用糖皮质激素治疗，拟抑制肿瘤浸润引起的炎症反应，部分恢复肝功能，但相关数据不多。巨大肝转移和肝功能衰竭患者的预后很差，短期使用激素低毒且有止痛作用，因此激素应用很广泛。
结语
结直肠癌肝转移后肝功能受损时，药物的代谢动力学研究并不充分，不过有些药物看起来是可行选择，特别是5-FU、卡培他滨、奥沙利铂。抗体类药物如贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗也可考虑用于治疗。对肝转移伴严重肝损害患者，FOLFOX是安全选择，伊立替康和瑞格非尼因缺少相关数据，不推荐（表1）。总之结直肠癌肝转移伴肝功能受损患者的治疗选择是一项具有挑战性的工作。
表1结直肠癌肝转移伴肝功受损时的治疗药物列表
评论
结直肠癌肝转移伴肝功受损如何进行选择治疗是一件非常困难的事情，本文实用性很强，总结了常用于治疗的各种药物及其代谢物与肝功能间相互作用的文献，并给出了最终治疗推荐，对指导临床工作非常有意义。
原始出处：
Faugeras L, Dili A, et al. Treatment options for metastatic colorectal cancer in patients with liver dysfunction due to malignancy. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Jul;115:59-66. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.03.029.
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