病例分享：羟氯喹+MTX是老年RA患者优选的联合治疗方案

赵丽珂 北京医院风湿免疫科 副主任医师

l 医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）博士后。

l 擅长强直性脊柱炎、痛风、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎及骨关节炎的诊治，对风湿免疫科常见疾病有丰富临床经验。

l 现任北京医学会风湿病学分会青年委员会副主任委员，中华医学会风湿病学分会青年委员、中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组委员兼秘书、中国重症血液净化协作组常务委员及免疫净化学组组长、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫专委会委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫专委会感染学组副主任委员、中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专委会委员。

l 主持国家自然科学基金项目、人事部回国人员基金、北京医院科技新星等项目，发表中英文文章50余篇，其中第一作者/通讯作者SCI文章10余篇，参与“十一五”、“863”等多项国家级课题项目，参编、参译多本风湿病著作，教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖一等奖、广东省科学技术奖励二等奖核心成员。

患者病程简述

基本情况：70岁女性，于2023年5月入院治疗。

主诉：多关节肿痛2年余，加重1个月。

现病史：2020年9月患者出现双手多个掌指关节（MCPs）、近端指间关节（PIPs）、双腕关节肿痛，晨僵2个小时，后逐渐出现双侧颞颌关节、肩关节疼痛，外院查RF、抗CCP抗体阳性，CRP 34.8mg/L升高，诊断为类风湿关节炎，予以甲氨蝶呤（MTX） 10mg qw+来氟米特（LEF） 10mg qd，自觉症状有所改善。2022年6月，患者因化验肝功能轻度异常，自行停用LEF。2023年1月，患者新冠感染后逐渐出现多关节疼痛反复，自行使用NSAIDs药物有好转。近1个月出现双膝关节疼痛，左膝关节肿胀，为求进一步诊治入院。

既往史：高血压，目前药物治疗中，血压控制可。否认冠心病、糖尿病史。否认肝炎、结核、等传染病史。无吸烟饮酒不良嗜好。

家族史：无。

体格检查：T 36.3℃，P 70次/分，R 19次/分，BP 132/86 mmHg。发育正常，营养中等，神清语利，查体合作。眼、耳、鼻、咽无异常。气管居中，甲状腺不大；胸廓对称，无畸形，触诊语颤均等，无增强及减弱，心肺肝未见异常。专科查体：双膝关节压痛（+）、左膝关节肿胀（+）。

实验室检查：

l 血常规：WBC 8.4*10⁹/L、Hb 112g/L ↓、Plt 312*10⁹/L。

l 肝肾功能未见明显异常。

l CRP 44.5mg/L ↑，ESR 38mm/h ↑，RF 221 IU/ml ↑。

l 免疫球蛋白A,G,M正常范围。

l γ-干扰素释放试验（QFT）（+）。

l VAS评分：7分；DAS 28-CRP：4.39分。

辅助检查：

l 胸部CT：两肺散在微结节，双肺尖间隔旁型肺气肿。

l 关节超声：左侧膝关节髌上囊积液，双侧髌上囊及内外侧隐窝滑膜增生，右侧腘窝囊肿伴滑膜增生，双侧膝关节退行性变。

临床诊断：

1) 类风湿关节炎

2) 骨关节炎

3) 高血压3级，极高危

患者治疗史：

l 原治疗方案：1）MTX 10mg qw；2）双氯芬酸钠缓释片75mg prn。

l 当前治疗方案：1）予以左膝关节关节腔穿刺，抽淡黄色积液34ml，同时予以倍他米松注射液1ml关节腔内注射；2）MTX 10mg qw；3）雷公藤 30mg bid；4）洛索洛芬钠片 60mg，bid；5）硫酸羟氯喹片0.2g，bid。

l 随访与转归：患者左膝关节肿胀、双膝关节疼痛明显减轻，1个月后复查血常规，肝肾功能未见明显异常，CRP 2.5mg/L，ESR 20mm/h，VAS 1分，DAS 28-CRP 2.11分。查体无关节肿胀压痛。予以停用洛索洛芬钠片，继续予以MTX+雷公藤+硫酸羟氯喹片联合治疗。

病例总结

类风湿关节炎（RA）是一种全身性的自身免疫病，主要表现为以双手近端指间关节、掌指关节及腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性、侵蚀性的多关节炎¹。全球RA发病率为0.3%~1.2%，好发年龄为30~50岁，且发病率随年龄增长而增加，60岁以上发病的患者被定义为老年发病的RA²，患病率约为2%，可占全部RA的10%~33%³。老年发病的RA与青壮年发病的RA相比，具有病情活动度更高，更易合并高血压病、冠心病等合并症的特征³。此病例即为老年发病的RA且合并高血压3级。

目前RA仍缺乏根治的药物，绝大多数患者需长期使用改善病情抗风湿药（DMARDs）进行维持治疗，由于生物制剂DMARDs等价格相对昂贵⁴，且此患者γ-干扰素释放试验（QFT）阳性，虽然病情活动但不适合使用生物制剂DMARDs，因此传统合成DMARDs[甲氨蝶呤（MTX）、羟氯喹（HCQ）、来氟米特（LEF）等]是首选治疗药物，MTX是治疗RA的锚定药⁴，研究显示，MTX治疗期间的停药主要由于其不良反应而非疗效不佳，肝功能损害是常见的不良反应⁵，有10%~30%的患者因MTX的不良反应而被迫停药，MTX的不良反应与剂量相关，因此，临床上常采用低剂量MTX联合1种或2种其他传统合成DMARDs治疗RA⁴。

HCQ和LEF均是MTX的常见联合方案，然而需要注意的是，与MTX单药治疗相比，LEF与MTX联合治疗虽可提高活动性RA患者临床疗效，但会增加胃肠道不良反应和肝脏毒性发生风险⁴。此患者既往已出现因肝功能轻度异常而自行停用LEF，又因担心抗结核药物的肝肾毒性而拒绝接受抗结核预防治疗。而羟氯喹安全性高，并具有心血管、肾脏保护作用，长期接受羟氯喹治疗的RA患者，CVD风险下降达73%⁶，CKD风险下降36%⁷。羟氯喹+MTX联合治疗方案也因具备以下优势，已成为较公认的有效治疗RA的联合用药方案，在临床实践中得以广泛应用⁴：

·  HCQ+MTX可显著改善MTX的药代动力学，提高其疗效：一项随机交叉研究共纳入了10例健康志愿者接受5种不同给药方案，旨在对比HCQ+MTX联合使用时对生物利用度的影响，结果显示，HCQ+MTX可通过增加MTX的血药浓度—时曲线下面积和延长MTX的达峰时间而发挥协同增效作用（图1）⁸。

图1. 羟氯喹+MTX vs MTX的药-时曲线下面积

·  与MTX单药相比，HCQ+MTX治疗早期RA的疗效好：一项回顾性研究纳入了起始接受MTX单药治疗（n=79）或HCQ+MTX（n=246）联合治疗的患者，比较两种治疗对RA患者的疗效，结果显示：与MTX治疗相比，HCQ+MTX进一步降低了疾病活动度，使强化治疗比例降低了31%（图2）⁹。

图2. 羟氯喹+MTX vs MTX对疾病活动度和需强化治疗患者比例的影响

·  HCQ+MTX可降低MTX肝脏等毒性：一项回顾性研究共纳入了120例接受MTX治疗的合并肾功能不全的RA患者，并将肾功能不全患者分为两组：新发组（n=66）和既往已确诊组（n=54），结果显示：使用羟氯喹+MTX可降低多种MTX相关毒性（包括肝毒性，肾毒性，严重感染，再生障碍性贫血，白细胞减少，血小板减少和/或口腔粘膜炎）（图3）¹⁰。

图3. 在合并肾功能不全的RA患者中MTX相关毒性的影响因素

·  停用MTX后，羟氯喹仍可维持两药联合获得的治疗反应：一项开放性研究共纳入了121例RA患者，接受羟氯喹（400mg/d）+MTX（7.5-15mg/周）治疗24周后，将缓解者随机分为3组：1）羟氯喹+MTX组（复发时加用MTX，n=40）；2）羟氯喹（400mg/d）组（n=41）；3）MTX组（复发时开始用MTX，n=40），每组治疗36周，结果显示：起始HCQ+MTX联合治疗24周后关节即可获得显著改善，停用MTX后，含HCQ的维持治疗方案可显著延迟疾病复发（P=0.023），且安全性良好（图4）¹¹。

图4. 羟氯喹+MTX vs羟氯喹 vs MTX的疗效及无疾病复发率

综上所述，羟氯喹具有良好的疗效及安全性，是MTX常用的联合治疗方案，羟氯喹+MTX较MTX单药治疗不仅可提高疗效、降低肝脏毒性，且即便停用MTX后，羟氯喹仍可维持两药联合获得的治疗反应，是RA临床优选的联合治疗方案。

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