Lancet子刊：不明原因儿童急性肝炎或与新冠病毒超级抗原及腺病毒41F叠加相关

最近，英国、欧盟、美国、以色列和日本等地都报告了至少348例儿童不明原因严重急性肝炎。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

世卫组织欧洲区域办事处在5月13日报告了该区域16岁及以下儿童的不明原因急性肝炎病例情况也显示超过七成曾感染过新冠病毒。

报告显示欧洲共有14个国家229名儿童出现急性不明原因肝炎，分别是比利时12例、塞浦路斯2例、丹麦 6例、希腊2例、爱尔兰6例、意大利24例、荷兰6例、挪威5例、波兰1例、塞尔维亚1例、斯洛文尼亚 1例、西班牙26例、瑞典9例和英国131例。

75.9%的病例年龄小于5岁。在有相关医疗进展信息的143例中，22例正在重症监护室中，比例达到15.4%。有移植相关信息的98例中有6例接受了肝移植，达到了6.1%。1人已死亡。

有151名患儿接受了所有样本的腺病毒检测，其中90例检测呈阳性，占比为59.6%。其中，全血标本阳性率最高，为68.9%。

173名患儿接受了新冠病毒核酸检测，20例呈阳性，占比为11.6%。仅有19名患儿做了新冠病毒的血清学检验，其中14 人阳性，比例高达73.7%。在有COVID-19疫苗接种数据的56例病例中，47例（83.9%）未接种疫苗。

最新有学者认为：可能与新冠病毒导致的超级抗原相关。该观点发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的这篇述评，作者为伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars Sinai 医疗中心儿科、传染病和免疫学部的Moshe Arditi。当然，梅斯需要指的是，这仅是一篇评论，并不是研究性论文，因此，文章中的结论主要是推测，而不是科学研究的结论，需要谨慎看待。

什么是超抗原

儿童多系统炎症综合征最早于2020年4月开始被广泛关注。彼时，全球刚刚进入新冠大流行，多个国家便陆续报道一种“儿童怪病”，并且和新冠病毒感染高度相关，多数患者出现发烧、皮疹、呕吐、颈部淋巴肿大、嘴唇干裂和腹泻等症状，与川崎病症状相似，也被称为类川崎病。

儿童多系统炎症综合征多发生在新冠感染2-6周之后，发病患儿年龄集中在3-10岁间。儿童多系统炎症综合征与川崎病表现不同，在血清监测新冠阳性儿童中病情更为严重。儿童多系统炎症综合征能引起包括心脏、肺、肾脏、大脑、皮肤、眼睛或肠胃、肝脏等多器官炎症，严重的会导致多器官衰竭，进而导致患儿死亡。

Brodin和Arditi表示，在此前的儿童多系统炎症综合征中也曾报道过急性肝炎，但未调查其他病毒的合并感染。研究者分析称，最近的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒41F。

具体来说，如下图所示：

腺病毒（AdV）增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图。在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移导致反复的超级抗原介导的免疫细胞激活，如多系统炎症综合征（MIS-C）。如果存在此类病毒库，并且儿童随后感染了腺病毒（AdV），这种超抗原介导的影响可能会更加明显，并可能导致免疫异常，如最近报告的急性重度肝炎，这就是为什么在这些病例中应该调查这种免疫病理学的证据。研究者报告了小鼠实验中的类似情形：腺病毒感染激发葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克，导致小鼠肝功能衰竭、死亡。这一结果可以通过腺病毒诱导的1型免疫偏移来解释，在随后的葡萄球菌肠毒素B给药后导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡。

Brodin表示，根据目前的情况，建议对出现急性肝炎的儿童的粪便进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制。如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

仅腺病毒不足以引发健康儿童出现急性肝炎

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局便提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

该假说受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

对于英国目前披露的信息，瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的儿童肝活检中未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的，则肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。

伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani也表示，英国目前还没有一名患儿肝脏活检显示存在腺病毒包涵体。如果腺病毒导致急性肝炎的假说成立，这是最基本的要求。所谓包涵体，是指病毒感染宿主细胞后在细胞内所形成的在光学显微镜下可见的小体。

内科医生、加州大学欧文分校博士Farid Jalali表示，对健康的儿童、成人来说，腺病毒一般是自限性疾病，会导致呼吸道、肠胃或者结膜炎症。但要严重到可以导致急性肝功能衰竭甚至死亡的情况，在免疫力正常人群中从未见到。这种情形发生在免疫力严重缺陷人群中，比如接受器官移植、化疗的人。

Eckerle质疑，即使英国卫生安全局提出的血液样本中检测到腺病毒，也有一个问题就是血液中的病毒载量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA仅存在于全血中，而不存在于血浆中。“如果是腺病毒导致的急性肝炎，那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见：血浆、血清、活检中都有，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。”

事实上患儿的腺病毒Ct值都比较高，意味着病毒载量相对较低。Eckerle说这也就是为何只有部分患儿能够对腺病毒进行腺病毒基因片段检测，查出是腺病毒41型。而没有一例的病毒载量高到足以做腺病毒全基因组检测。

对此，Eckerle非常疑惑：通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引发性临床肝炎时，病毒载量非常高：丙型肝炎的情况相对不同，但患儿都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒（例如黄热病），也是病毒载量很高。临床表现明显但病毒载量低的病毒性肝炎不存在。

“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多方面反对腺病毒导致急性肝炎的原因。”Eckerle说，这对治疗具有重要意义。为什么？这意味着到底应该用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法（例如皮质醇），这两种疗法会对患者的临床结局带来截然不同的影响。

可查资料显示，就以这次被高度怀疑的腺病毒41F型而言，多导致肠胃炎，其主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。在没有显示任何异常的腺病毒41型完整基因组的情况下，Eckerle表示很难相信这种病毒会突然完全改变嗜性，在免疫能力正常的儿童中引起严重的肝脏疾病，这是以前从未观察到的。

Jalali表示，健康儿童身上发现腺病毒并不罕见。30%的健康儿童在感染了腺病毒后，病毒在其体内可以存在数月甚至数年。多达11%的健康儿童在其扁桃体、腺样体中能持续检测到腺病毒。 可查资料显示，就以这次被高度怀疑的腺病毒41型而言，多导致肠胃炎，其主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。Eckerle认为，目前不能排除感染新冠后导致儿童出现急性肝炎的可能性。新冠血清学检测显示患儿73.7%感染过新冠

相比英国检测的草率，以色列对患儿进行了新冠血清学调查。结果显示大部分都感染过新冠。

据以色列《国土报》《耶路撒冷邮报》报道，该国近期出现12例不明儿童肝炎病例。施耐德儿童医疗中心报告7例，沙雷泽德克医疗中心报告5例。上述病例来自全国不同地点，没有呈现出聚集性感染的特点。其主要症状为严重的肝脏感染和肝酶显著升高，通常伴有黄疸，部分病例出现消化道症状。目前，这些病例均已出院，其中施耐德儿童医院的2个病例因肝功能衰竭实施肝移植，其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。

在以色列发现的12例病例中，有11人曾在一年内感染过新冠病毒。尽管没有明确证据表明这种不明肝炎与新冠病毒相关，但多名以色列医疗专家在接受媒体采访时表示怀疑两者间存在联系。施耐德儿童医疗中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格称，在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。

事实上，随着奥密克戎变异株在全球带来的新冠大流行，海外已有大量儿童感染过新冠。根据Nature的报告，截至2022年2月，美国1-4岁儿童的新冠抗体阳性已接近七成。1-4岁儿童大多未接种疫苗，因此抗体阳性大概率为感染新冠导致的。

Eckerle担忧地表示，让像新冠这样的新病毒在儿童人群中不受控制地传播，尤其是幼儿大部分未接种疫苗，而且人们对于新冠的长期后遗症研究尚未清楚的情况下，这种放任感染是非常危险的想法。

“正在进行的血清学检测可能显示患有严重急性肝炎和以前或当前感染 SARS-CoV-2 的儿童数量增加。据报道，最近几个月，12 名以色列患者中有 11 人感染了 COVID-19，并且大多数报告的肝炎病例都是太年轻而无法接种 COVID-19 疫苗的患者。 SARS-CoV-2 感染可导致病毒库的形成。 SARS-CoV-2 病毒在胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白通过肠上皮反复释放，从而导致免疫激活。这种重复的免疫激活可能是由 SARS-CoV-2 刺突蛋白中的超抗原基序介导的，该基序类似于葡萄球菌肠毒素 B，从而引发 T 细胞的广泛和非特异性激活。他们坚持认为，超抗原被认为是儿童多系统炎症综合征的因果机制。 矛盾的是，作者澄清说患有多系统炎症综合征的儿童曾报告过急性肝炎，但并未调查与其他病毒的合并感染。他们得出以下结论：“我们假设最近报告的儿童严重急性肝炎病例可能是先前感染 SARS-CoV-2 和病毒库携带者的儿童肠道营养性腺病毒感染的结果”。

专家指出，在小鼠中，腺病毒感染对随后由葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克敏感，导致肝功能衰竭和死亡。 “这一结果是由腺病毒诱导的 1 型免疫偏向解释的，在随后施用葡萄球菌肠毒素 B 后，导致过量的 IFN-γ 产生和 IFN-γ 介导的肝细胞凋亡，”他们澄清道。

小知识：超抗原

超抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度（≤10^-9M）即可激活大量的T细胞克隆，产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。超抗原一端与APC表面的MHC-Ⅱ类分子抗原结合槽外的非多态区结合，一端与TCR的Vβ外侧区结合，通过这两种结合，活化T细胞。

SAg为一类多克隆激活剂。目前超抗原按照活化细胞的不同，可分为T细胞超抗原和B细胞超抗原，又按照其来源不同分别将T、B细胞超抗原分为内源性超（病毒型）抗原和外源性（细菌型）超抗原。如金黄色葡萄球菌肠毒素、A族链球菌M蛋白能活化T细胞属于外源性T细胞超抗原。病毒DNA整合到宿主细胞DNA中，可产生内源性超抗原，如小鼠乳腺肿瘤病毒侵犯淋巴细胞后，表达的病毒蛋白产物、人类免疫缺陷病毒在体内的表达产物都可以成为内源性的T细胞超抗原。金黄色葡萄球菌A蛋白是外源性B细胞超抗原，而人类免疫缺陷病毒gpl20也能结合某些亚型的B细胞，是内源性B细胞超抗原。

儿童多系统炎症综合征

儿童感染新冠病毒可导致体内病毒库形成。具体来说是新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是引起儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）机制。

原始出处：

Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022 Published Online May 13, 2022 https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(22)00166-2