Acta Neuro Commun：喝酒不仅相当于慢性自杀，还会使人“变傻”！
2019-12-18 Paris 转化医学网
临近年底，各种酒局纷沓而至，尽管有喝酒伤身的标语时刻警醒，但仍然阻挡不住各类酒局对诸多酒鬼的诱惑。去年，《柳叶刀》更是发表了一项来自法国的超过三千万人的回顾性研究：大量饮酒是所有类型痴呆的主要风险因素，并且与早发性痴呆之间的关系更为明显。回顾性研究可能没有足够的说服力，饮酒导致痴呆的机制也仍是未解之谜。而近日，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项新研究为我们揭开了背后的谜题：在他们的最新研
临近年底，各种酒局纷沓而至，尽管有喝酒伤身的标语时刻警醒，但仍然阻挡不住各类酒局对诸多酒鬼的诱惑。去年，《柳叶刀》更是发表了一项来自法国的超过三千万人的回顾性研究：大量饮酒是所有类型痴呆的主要风险因素，并且与早发性痴呆之间的关系更为明显。回顾性研究可能没有足够的说服力，饮酒导致痴呆的机制也仍是未解之谜。而近日，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项新研究为我们揭开了背后的谜题：在他们的最新研究中，研究人员发现了其中的关键机制：参与酒精代谢的一种关键酶的常见突变会增加罹患AD（阿尔茨海默病）并加剧恶化的风险。相关文章已同步发表在专业期刊《Acta Neuropathologica Communications》杂志上。
以往，关于酒精对认知健康的影响的研究结论并不一致：一些研究表明轻度饮酒或许有益健康，而另一些研究则发现酗酒会增加痴呆症患病风险。世界卫生组织（WHO）将酗酒（长期大量饮酒）定义为：男性每天饮用超过60g的纯酒精，女性每天饮用超过40g纯酒精。而去年伊始，《自然》杂志上发表了一篇饮酒致癌的文章：酒精和其代谢产物乙醛会破坏干细胞DNA，引起突变，甚至导致癌症。值得注意的是，文章指出，对喝酒上脸的人来说，风险更大。同样，在本次研究中，喝酒易脸红的人，罹患AD的风险更高。这显然不是巧合，那喝酒易脸红的人到底有什么奇特之处呢？
酒精在人体内的代谢过程：乙醇→乙醛→乙酸。而有喝酒脸红反应者是因为其代谢酒精的酶的基因有缺陷，因而导致有毒的乙醛在体内大量累积，造成血管扩张，从而引起脸红反应，而这一过程的关键在于一种叫做乙醛脱氢酶2（ALDH2）的蛋白，它能够将乙醛分解成无毒害的乙酸盐，作为细胞的能量来源之一代谢掉，这也是酒的热量所在，而该蛋白的基因突变会引起酶的活性大大降低，从而导致乙醛的积聚。全世界大约有8%的人携带这种突变基因，东亚人群中尤其常见。在中国、日本、韩国等东亚国家，ALDH2突变携带者能够占到总人口的36%。
那么ALDH2缺陷是如何增加罹患AD的风险的呢？为了弄清这背后的机制，研究团队首先对来自20名阿尔茨海默症患者细胞制成的细胞培养物进行了研究。其中几名来自日本的患者携带ALDH2突变基因，酶代谢乙醛的能力只有正常蛋白的1/4，与正常细胞相比，这些酶功能有缺陷的细胞产生了更多的自由基，同时有毒性的醛类物质（4-羟基壬烯醛(4-HNE)）也大大增多。而一旦这些醛类积累起来，它们首先要破坏的第一个细胞器便是线粒体，而线粒体中恰好包含着那些本该处理醛类的酶。这一系列的连锁反应产生恶性循环，最终导致线粒体活动减少，产生的自由基更多。对于AD来说，可以引起神经元死亡。
细胞实验有了眉目，接下来研究人员进行动物实验作为下一步的探索，以携带ALDH2突变基因的小鼠为对象，给它们注射酒精，持续11周，以此来模拟长期喝酒的效果。根据体重与摄入酒精量的关系，以及小鼠的酒精代谢速度换算，其中的摄入量大概相当于人每天两杯的量。
果不其然，相比正常小鼠，基因缺陷的小鼠在摄入酒精后产生了更多的自由基。不仅如此，基因缺陷小鼠还累积了β淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白——而这两个变化恰好都是AD的重要病理标志！细思极恐，喝酒伤身这事虽老生常谈，但背后竟会产生如此的病理改变，再次给诸多酒鬼敲响了警钟。
此外，在本次研究中，他们还发现。ALDH2突变小鼠注射酒精后，神经炎症的迹象也有所增加。神经炎症通常是由损伤、感染和衰老过程引起的。而最近的研究证据显示，慢性神经炎症会加剧AD等神经退行性疾病的恶化。真是无孔不入呀！ALDH2突变以各种各样的方式导致AD的发展。
既然找到了导致这一过程的幕后真凶，那么对症处理问题不就迎刃而解了？研究人员随后便在来源于AD患者的细胞培养物中添加了一种小分子激活剂Alda-1，它可以结合ALDH2的酶催化位点，从而提高酶的功能，最终逆转酒精对细胞造成的损害，一定程度上减少自由基的产生。在小鼠实验中，研究人员发现，Alda-1的治疗确实可以帮助基因缺陷小鼠减少β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。
基因缺陷小鼠还累积了β淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白
这项新研究首次揭示了ALDH2在饮酒导致阿尔茨海默症中的作用，为饮酒导致的阿尔茨海默病的治疗提供了新见解，当然，还需要大规模的人类流行病学研究中进一步验证，以确定携带ALDH2突变的饮酒者是否会以高于平均水平的速度患上阿尔茨海默症。Alda-1激活剂的应用在临床上也需进一步的实验来验证，但归根究底，饮酒易脸红的人喝酒需谨慎，不仅相当于慢性自杀，还会“变傻”。
原始出处：
Amit Joshi et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology. Acta Neuropathologica Communications.(2019)
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