Nat Rev Clin Oncol：对号入座！区分这4类肿瘤微环境，免疫治疗将更有效！
2019-02-05 肿瘤资讯 肿瘤资讯
免疫检查点抑制剂是目前最常用的免疫治疗方案，已成为肿瘤学的新治疗支柱。免疫治疗通常比传统治疗和靶向治疗更有效、耐受性更好，但很多患者对免疫治疗似乎有先天或后天的抵抗力。这篇综述总结了肿瘤最新免疫原性的信息，阐述了免疫疗法如何用于癌症治疗早期，又将肿瘤微环境分为4个模型。作者提出应该针对不同类型给予不同的免疫治疗方案，并讨论如何免疫治疗的克服耐药。近期刊登在Nature Reviews Clinic
免疫检查点抑制剂是目前最常用的免疫治疗方案，已成为肿瘤学的新治疗支柱。免疫治疗通常比传统治疗和靶向治疗更有效、耐受性更好，但很多患者对免疫治疗似乎有先天或后天的抵抗力。这篇综述总结了肿瘤最新免疫原性的信息，阐述了免疫疗法如何用于癌症治疗早期，又将肿瘤微环境分为4个模型。作者提出应该针对不同类型给予不同的免疫治疗方案，并讨论如何免疫治疗的克服耐药。近期刊登在Nature Reviews Clinical Oncology杂志。
免疫治疗
抗癌免疫疗法通常靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性细胞配体-1（PD-L1），这些抑制剂被称为免疫检查点抑制剂（ICIs），已在很多癌种中显示出临床疗效。截至目前，多种ICIs已被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等癌种。
由于人类肿瘤细胞的异质性，其通常会对单一疗法产生耐药性。临床前研究表明，更有效的抗肿瘤策略必须聚焦于多个免疫途径，以充分激活内源性肿瘤免疫，并使癌症免疫反应不断循环。研究者提出了4个需要靶向的免疫节点：消除免疫抑制，免疫原性癌细胞死亡的诱导，增强抗原提呈，刺激免疫效应细胞的激活和存活。目前针对其中某节点的联合治疗正在进行临床研究。
研究表明，免疫系统可以矛盾地限制和促进肿瘤的发展和进展，这一过程被称为肿瘤免疫编辑，最复杂的形式是通过三个阶段进行，即消除、平衡和逃逸（图1）。在消除阶段，先天免疫系统和主动免疫系统协同识别并杀死那些逃过肿瘤抑制细胞内在机制的转化细胞。少量肿瘤克隆逃离消除阶段，进入平衡阶段，在这个阶段肿瘤净生长是有限的，随着时间的推移，有可能会停滞。然而，适应性免疫系统和肿瘤细胞的遗传不稳定性的不断加压，使免疫原性降低的肿瘤亚克隆被挑选出来，这些克隆可以逃避免疫识别和杀伤。这些免疫编辑细胞可以进入逃逸期，在逃逸期它们的生长不受限制。
图1. 肿瘤免疫编辑和免疫应答
在免疫编辑过程中，T细胞有助于抑制肿瘤生长，特别在平衡阶段。肿瘤特异性抗原可以来源于病毒诱导的肿瘤抗原或新抗原。较高TMB水平的肿瘤更可能表达T细胞可识别的免疫原性新抗原，因此这些肿瘤患者可能对ICIs应答更为明显。
高TMB的癌症包括皮肤黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等。相比于较低TMB癌症（包括胃肠道肿瘤、乳腺癌和卵巢癌），这些癌症更易对ICIs应答。尽管如此，肿瘤反应性T细胞也相对低TMBs的癌症中发现，比如乳腺癌和胰腺癌。这反映了包括不同个体间肿瘤表观遗传差异等因素可能影响新抗原的表达。有研究显示，体细胞拷贝数变化协同TMB能更准确地预测免疫应答；最低复发风险与免疫评分高、免疫编辑发生率高和肿瘤负担低相关。
癌症治疗早期使用免疫治疗
迄今为止，癌症免疫疗法主要应用于晚期癌症患者，包括相当数量的经过治疗后复发的癌症患者。据报道，晚期癌症患者的免疫功能障碍增加，因此可能对ICIs的应答降低。目前正在研究使用免疫疗法治疗早期癌症患者，尤其是可作为早期癌症和原发性肿瘤手术后高复发风险患者的一线治疗。有研究显示，与对照组相比，在Ⅲ期高危黑色素瘤患者中，用CTLA-4抗体（伊匹单抗）和PD-1抗体（帕博利珠单抗）辅助治疗可分别提高总生存期和无复发生存率。
初步数据显示，癌症手术前给予新辅助免疫疗法的疗效高于手术后给予辅助免疫疗法。这些结果表明，优化肿瘤手术免疫治疗和其他标准治疗（包括化疗、放疗和靶向治疗）的时间安排可能进一步提高患者的抗肿瘤反应。
第一个直接比较新辅助治疗和辅助治疗的临床研究是一个小型Ⅰ期临床研究，包括20例Ⅲ期黑色素瘤患者。研究显示，给予新辅助治疗纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗后再行手术治疗是可行的，并且可能优于辅助免疫治疗；在新辅助治疗组中，78%（7/9）患者的免疫激活和病理反应增加。最近，在高危不可切除黑色素瘤患者和可切除早期NSCLC患者中，也发现新辅助治疗纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗显示了出乎意料的病理完全缓解（pCR），分别为45%（10 /23）和45%（9/20）。
肿瘤微环境4个模型
1类微环境
1类TME肿瘤（更常见于黑色素瘤、肺癌、胃癌和宫颈癌），具有较高的TMB水平和炎症基因表达，提示可能存在持续功能性抑制的免疫应答（图2a）。具有高TMB水平或T细胞炎症基因特征的肿瘤似乎对ICIs应答更好。在此基础上，1类TME肿瘤对PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂应答更好。但是，1类TME肿瘤可能利用免疫逃避或免疫抑制信号通路来逃避治疗。这些机制包括适应性免疫应答、肿瘤抗原表达缺失、对抗生素不敏感、代谢物和细胞因子失调这5种途径，这些为1类TME的癌症治疗提供了潜在靶点。
PD-1抗体可与化疗结合使用，以克服适应性免疫耐受。在一项Ⅲ期双盲临床研究中，PD-1单抗和标准双药化疗（培美曲塞联合铂类药物）联合相比于单独化疗，明显改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（12个月总生存期， 69.2% vs 49.4%；P<0.001）。PD-L1评分≥50%的亚组中观察到最大获益。PD-1抑制剂的适应性免疫耐受也可通过T细胞诱导产生巨噬细胞集落刺激因子1（CSF1）来介导，CSF1是单核细胞和巨噬细胞分化的关键调节因子，它能维持TAMs的促肿瘤功能。研究显示，存在CSF1和各种TAM特异性标志物的肿瘤患者可能对CSF1R抑制剂和PD-1抑制剂有应答。
影响抗原呈递机制的突变，如蛋白酶体亚单位和负责MHC分子折叠和易位的蛋白质等可能影响1类TME肿瘤。这些途径中的某些缺陷影响适应性免疫细胞对肿瘤抗原的识别。
图2. 肿瘤微环境4个模型
2类微环境
2类TME肿瘤的TMB含量低，且缺乏炎症基因的表达。具有免疫无感或免疫细胞排斥表型的肿瘤可能属于2类TME（图2b）。在胰腺癌、卵巢癌和微卫星稳定（MSS）结直肠癌中很常见。2类TME肿瘤检测不到免疫反应，可能反映了抗原提呈和适应性免疫应答启动效率低或不存在（图2b）。因此，这类肿瘤患者如果接受免疫治疗，预后可能最差。对肿瘤抗原的适应性免疫应答的启动需要APC，并将其提呈给具有同源T细胞受体的幼稚T细胞。因此，2类TME肿瘤可能有与APC浸润肿瘤组织相关的缺陷。免疫治疗如果能克服这一局限性可能会使这类患者获益。
胰腺癌患者中，罕见的长期生存结果与T细胞介导的免疫有关：新生抗原负荷（仍远低于黑色素瘤中通常检测到的），包括微生物样结构和CD8+T细胞浸润是预后良好的预测因子。有趣的是，在疾病进展的转移性胰腺肿瘤的患者中观察到免疫原性新抗原的丢失，这表明发生了免疫编辑。
3类微环境
3类TME肿瘤的TMB高于2类，但低于1类肿瘤的TMB（图2c），提示免疫原性新抗原可能是这些肿瘤的潜在靶点。3类肿瘤中没有炎症基因表达可能反映了肿瘤组织没有肿瘤特异性抗原T细胞。因此，3类肿瘤可能对免疫疗法不敏感。在尿路上皮癌和一些胰腺癌患者中观察到这类肿瘤。使T细胞和NK细胞进入3类肿瘤组织并维持其功能的治疗方法可能会有效驱动抗肿瘤应答。
在活化T细胞中，趋化因子受体CXCR3介导的信号通路常常介导其向表达趋化因子CXCL9和CXCL10的炎症部位迁移；因此，肿瘤组织内这些细胞因子的高表达与肿瘤内T细胞密度相关。许多癌症表达的CXCR3配体太少不足以招募T细胞，研究显示，这些配体的表观遗传学沉默可能会限制T细胞浸润。此外，肿瘤细胞可以主动排除T细胞。
4类微环境
4类肿瘤TME中TMB含量低，但炎症基因表达高（图2d）。虽然免疫原性新抗原的出现频率低于1类或3类肿瘤，但可能与2类肿瘤相似。炎症基因的存在表明，在这类肿瘤中可能存在先天免疫细胞和T细胞激活和/或抑制免疫细胞浸润。某些胰腺癌、前列腺癌和BRCA突变乳腺癌，含有TIL和免疫抑制性免疫细胞群（与预后不良相关），可能属于这类型。这类肿瘤的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不占主导地位，但是目前对免疫治疗的应答率尚不清楚。对4类肿瘤来说，炎性TME的存在可能有利于肿瘤生长和转移。减弱骨髓源的抑制性细胞（MDSC）、TAMs和Treg细胞介导的免疫抑制和/或激活效应免疫细胞的疗法可能对这类肿瘤患者有效。
小结
为了确定合适的联合免疫疗法，需要进一步确定每个癌种所使用的免疫抑制机制。基于系统生物学，人们不断加深对肿瘤生物学的了解，以及了解微生物群对癌症免疫监测和免疫治疗的影响。对免疫抑制途径的进一步了解可促进新型疗法的发展或现有疗法的再次利用。
原始出处：
Jake S. O’Donnell, Michele W. L. Teng & Mark J. Smyth. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology. Dec 2018.
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让人想起了张锋教授对基因编辑的分类。牛人总做开创性工作。这个分类将成为微环境研究的分水岭
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