最新Nature综述：HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗选择、顺序和耐药

ERBB2基因编码HER2蛋白，ERBB2扩增和/或过表达可在15-20%的浸润性乳腺癌中发现，并与侵袭性表型和不良临床结局相关。在分子生物学和药物开发方面的不懈努力推动了几种靶向HER2治疗的实施，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。每种药物类别都改善了患者的结局，重要的是，不同靶向HER2疗法的组合和序贯使用提高了早期乳腺癌的治愈率，并显著延长了晚期乳腺癌患者的生存期。在这篇综述中，研究者描述了目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗模式发展的关键步骤，包括新一代靶向HER2治疗的选择和顺序，并总结了关键研究的疗效和安全性结局。然后，研究者概述了目前已知的与靶向HER2治疗耐药相关的因素，如HER2瘤内异质性、替代信号通路的激活和免疫逃逸机制，以及未来可能用于克服这种耐药和进一步改善患者结局的潜在策略。

• ERBB2的发现及其编码的HER2蛋白作为生物标志物和治疗靶点的临床特征已经成为乳腺癌治疗的关键里程碑；

• 一些靶向HER2药物（包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物）的开发提高了早期HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的治愈率，并显著改善了晚期HER2+乳腺癌患者的生存期；

• 将新型靶向HER2治疗纳入转移性HER2+乳腺癌患者的治疗流程，以优化这些药物的选择和顺序是目前的临床挑战；

• 一些机制可降低靶向HER2药物的疗效，如瘤内异质性、替代信号通路的激活和免疫逃逸机制；

• 未来HER2+乳腺癌治疗研究的重点是开发靶向癌细胞且副作用小的新型药物，以及新技术的实施，如用于整合临床和基因组数据的人工智能，用于监测微小残留病灶和治疗升/降阶梯的液体活检，以及用于更精确评估HER2异质性的单细胞测序。

目前FDA批准了8种靶向HER2药物（图1）。

图1

靶向HER2药物的顺序

一线治疗：

2001年，在转移性HER2+乳腺癌患者中进行的一项关键III期试验表明，在一线标准治疗（SOC）化疗（蒽环类-环磷酰胺或紫杉醇）的基础上加用曲妥珠单抗显著改善了至疾病进展的时间（中位7.4个月vs. SOC单独化疗的4.6个月；HR 0.51，95%CI 0.41-0.63；P＜0.001）和OS（中位25.1个月vs. 20.3个月；HR 0.80，95%CI 0.64-1.00；p=0.046）。这些结果不仅对这一亚型乳腺癌患者的结局产生了有益影响，而且彻底改变了这一领域，并建立了一直遵循的范式，即靶向HER2是治疗HER2+乳腺癌患者的首选方法。该试验的设计允许交叉（化疗组约66%的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗）。因此，观察到的OS获益进一步表明，预先或早期使用曲妥珠单抗可改善患者生存。考虑到曲妥珠单抗-紫杉醇联合治疗的心脏安全性较好（13%的患者发生心功能不全，而曲妥珠单抗-蒽环类药物组为27%），该方案最终被选择并确定为转移性HER2+乳腺癌的首选一线治疗。十多年后，III期CLEOPATRA试验的结果证明了双重HER2阻断（包括在曲妥珠单抗-多西他赛（THP）基础上加用帕妥珠单抗）的显著临床获益，从而在这种情况下建立了一种新的SOC疗法（图1、2，表1）。与曲妥珠单抗结合HER2的胞外结构域IV不同，帕妥珠单抗结合HER2的胞外结构域II，并抑制HER2与HER1（也称为EGFR）、HER3和HER4的异二聚化，从而更有效地阻断下游信号传导。治疗相关不良事件（包括发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、腹泻、肺炎和蜂窝织炎）的发生率在两个治疗组之间相似，主要是在与化疗同时用药期间出现。出人意料的是，THP组的左心室功能障碍发生率在数值上较低（6.6% vs.曲妥珠单抗-多西他赛组的8.6%）（图3）。CLEOPATRA研究的最新和最终的分析显示，接受THP治疗的患者的8年里程碑式OS为37%（vs.曲妥珠单抗-多西他赛组的23%）。最值得注意的是，其中16%的患者无疾病进展生存。大量的特殊应答者提出了一些令人兴奋的问题，即治愈一些转移性HER2+乳腺癌患者的可能性（下文问题1）。

图2

表1

图3

问题1：靶向HER2药物的特殊应答者——我们能治愈转移性HER2+乳腺癌吗？

转移性HER2阳性（HER2+）乳腺癌的新型有效治疗方法的实施挑战了HER2是一种不可治愈疾病的假设，提出了新的研究和临床问题。例如，CLEOPATRA试验的最终生存分析显示，在8年随访后，16%接受多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者存活且无疾病进展。其他前瞻性和回顾性研究也有类似结果。

• 能否提前发现特殊应对者?

临床和分子特征与靶向HER2治疗的疗效相关。与初次（新）辅助治疗后复发的患者相比，新发转移性HER2+乳腺癌患者似乎有更高的长期缓解概率，这提示了肿瘤的异质性和对既往靶向HER2药物耐药的重叠机制。同样，低肿瘤负荷、寡转移和/或非内脏部位转移与生存改善相关。最后，靶向HER2全身治疗后肿瘤完全缓解或消退与良好的长期结局相关。推断HER2通路成瘾的转录组学和基因组标志物可帮助识别特殊应答者。例如，肿瘤中ERBB2 mRNA的高水平与几种靶向HER2药物的长期结局改善相关。相反，激活PI3K信号传导的变异可降低对HER2阻断的敏感性。

• 所有患者都需要治疗升级或强化吗?

将新型有效的靶向HER2药物移至转移性乳腺癌的早期治疗线，使疾病控制和生存结局获得前所未有的改善，包括完全缓解。在此基础上，一些试验正在研究更强化的一线治疗策略（如加用抗体-药物偶联物或免疫检查点抑制剂的升级治疗），旨在进一步提高长期缓解率或“治愈率”。然而，未经选择的治疗升级可能导致过度治疗和毒性增加。为了更合理地选择治疗方案，纳入新型临床和分子整合检测法或使用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测法可能有助于治疗的个体化。例如，未能清除ctDNA的患者或肿瘤被确定为高度依赖HER2通路激活的患者可能从靶向HER2治疗强化中获得最大益处。

• 对于特殊缓解的患者，靶向HER2治疗是否可以安全停药?

这一问题的提出是因为接受这些治疗后达到长期完全缓解的患者越来越多。迄今为止，除了患者因不可接受的毒性而停止治疗的零星报告之外，关于该方法可行性的数据有限。大多数指南并未针对靶向HER2治疗中断或停药做出具体说明或建议。转化乳腺癌研究联盟已经启动了一项II期研究，评估对治疗有特殊反应（定义为无进展生存期>3年）的患者是否可以安全地停止靶向HER2治疗（STOP-HER2；NCT05721248）。在这项非随机研究中，未选择停止靶向HER2维持治疗的患者将被纳入观察队列，愿意停止维持治疗的患者将被纳入第二个队列。研究者将通过标准影像学扫描和连续ctDNA检测对患者进行监测。虽然ctDNA结果不用于指导治疗决策，但研究者将收集和分析这些结果，以进一步了解未来如何利用微小残留病动力学进一步完善和个性化治疗决策。

在常规临床实践中，目前的建议是使用多西他赛治疗6-8个周期，如果耐受，联合曲妥珠单抗-帕妥珠单抗，之后曲妥珠单抗-帕妥珠单抗单独维持治疗直至疾病进展。使用多西他赛的替代紫杉类药物（每周一次紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的安全性和疗效与CLEOPATRA试验中观察到的疗效相当，因此这些联合用药也被广泛应用于常规治疗。在激素受体阳性、HER2+乳腺癌（称为三阳性乳腺癌）中，HER2靶向药物加用内分泌治疗得到了几项试验的支持（表1）。虽然从未有随机研究检验过曲妥珠单抗-帕妥珠单抗维持治疗加用内分泌治疗的临床益处，但这是目前这些患者的常见做法。正在进行中的III期heredERA试验（NCT05296798）在接受THP诱导治疗的患者中比较了在曲妥珠单抗-帕妥珠单抗维持治疗的基础上加用口服选择性雌激素降解剂girestrant与曲妥珠单抗-帕妥珠单抗单独治疗，将为这一领域带来新的曙光。

对于可能无法接受紫杉类药物治疗的患者，可考虑其他化疗方案。在开放标签的II期VELVET试验中，既往未经治疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者接受静脉注射长春瑞滨联合曲妥珠单抗-帕妥珠单抗的中位无进展生存期（PFS）在队列1（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗序贯给药）和队列2（曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合输注）中分别为14.3个月和11.5个月。报告的最常见不良事件为腹泻、恶心和中性粒细胞减少，其中5.6%的患者出现了发热性中性粒细胞减少。同样，在纳入年龄≥70岁或≥60岁且证实有功能限制患者的开放标签II期EORTC 75111-10114试验中，与单独使用双重HER2阻断治疗相比，曲妥珠单抗-帕妥珠单抗加用口服环磷酰胺节拍式治疗与中位PFS在数值上增加相关，但在统计学上无显著性差异（12.7个月vs. 5.6个月；HR 0.65，95%CI 0.37-1.12；P=0.12），且安全性可接受。

值得注意的是，在任何亚型的转移性乳腺癌患者中，约30%有寡进展性疾病，寡进展性疾病的定义为有记录的最多5个单个转移病灶进展。在这种特定的临床情况下，最佳策略是应用局部消融治疗后继续全身性治疗还是改变全身性治疗方案，目前尚未达成共识。II期CURB临床试验将有最多5个进展性颅外病变的乳腺癌或肺癌患者随机分配接受SOC全身性治疗，联合或不联合所有进展部位的立体定向放射治疗（SBRT），对该试验的初步分析报告，接受SBRT的肺癌患者PFS改善，但乳腺癌患者PFS无改善。虽然这些数据提示SBRT可能与转移性乳腺癌自然史的重大变化无关，但研究者注意到乳腺癌队列中HER2+乳腺癌患者的百分比非常低（纳入研究的47例乳腺癌患者中有6例），因此，继续全身治疗和增加寡进展病灶局部消融治疗的选择仍然是个体化的，值得进一步明确的前瞻性评估。

其他靶向HER2药物和方案已经在一线治疗中进行了测试，但迄今没有一种疗效超过THP。值得注意的是，在III期MARIANNE试验中，对联合和不联合帕妥珠单抗的恩美曲妥珠单抗（T-DM1，一种抗HER2 ADCs）与曲妥珠单抗-紫杉烷进行了比较，结果表明在这一情况下，T-DM1未提供较好的PFS或OS（表1）。新一代抗HER2 ADCs，如德曲妥珠单抗（T-DXd），现在正在一线治疗中进行评估。III期DESTINY-Breast09试验（NCT04784715）正在评估T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗与THP作为晚期HER2+乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。同样，目前有几项III期试验正在探索在曲妥珠单抗-帕妥珠单抗维持治疗中加入新型靶向药物的可能性，如HER2 TKI 图卡替尼（HER2CLIMB-05，NCT05132582）或CDK4/6抑制剂哌柏西利（PATINA，NCT02947685），目的是进一步提高一线治疗的疗效。

二线治疗：

在一系列临床试验中，靶向HER2药物在其他此类药物发生疾病进展后仍可能有效的观点已得到证实。在一项纳入既往曲妥珠单抗-紫杉烷治疗后疾病进展的转移性HER2+乳腺癌患者的III期试验中，接受拉帕替尼（一种HER2和EGFR TKI）联合卡培他滨治疗的患者的PFS优于接受卡培他滨单独治疗的患者（中位8.4个月vs. 4.4个月；HR 0.49，95%CI 0.34-0.71；P＜0.001）。在另一项纳入类似人群的III期研究中，与卡培他滨单药治疗相比，在基于曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗提供了显著的至进展时间优势（中位8.2个月vs. 5.6个月；HR 0.69，95%CI 0.48-0.97；p=0.03）。值得注意的是，两项试验均未报告OS有显著变化。最后，在既往接受过中位数为3种含曲妥珠单抗方案治疗的患者队列中，接受拉帕替尼联合曲妥珠单抗作为双重靶向HER2治疗的患者与接受曲妥珠单抗单药治疗的患者相比，PFS延长（中位数分别为12周vs. 8周；HR 0.73，95%CI 0.57-0.93；P=0.008），OS有改善趋势。因此，拉帕替尼成为第二种被批准用于转移性HER2+乳腺癌的靶向HER2药物和第一种HER2 TKI（图1），并建立了通过多线治疗继续进行靶向HER2治疗的模式。随后的III期PRECIOUS试验进一步支持这一方法，该试验评估了在接受含帕妥珠单抗的治疗方案后出现疾病进展的转移性HER2+乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗-帕妥珠单抗治疗和医师选择的化疗方案。在这项试验中，接受“再挑战”治疗的患者比接受曲妥珠单抗+化疗（不含帕妥珠单抗）的患者有更长的PFS（中位5.3个月vs. 4.2个月；HR 0.76，95%CI上限0.97，P=0.02）。虽然关于靶向HER2治疗仍然有效的确切线数的数据有限，但这些试验的结果支持开发新型靶向HER2药物和继续连续靶向HER2。

T-DM1是抗HER2 ADC的原始型，由曲妥珠单抗与微管蛋白靶向药物DM158的不可裂解连接子连接而成。当T-DM1于2010年10月首次引入临床时（图1），它成为了一种新的、开创性的靶向HER2疗法。ADCs提供了在一次治疗中结合强细胞毒性和靶向递送的独特潜力，T-DM1实现了这一前景。T-DM1被批准用于转移性HER2+乳腺癌的关键研究是III期EMILIA试验，在该试验中，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗（转移性疾病或早期疾病治疗后6个月内的情况下）的晚期HER2+乳腺癌患者被随机分配接受SOC拉帕替尼-卡培他滨或T-DM1治疗。T-DM1药不仅显著延长了PFS和OS（表1），而且总体安全性较好，≥3级毒性的发生率较低。T-DM1组最常见的3-4级不良事件为血小板减少（12.9%的患者）和血清转氨酶浓度升高（2.9-4.3%），而拉帕替尼联合卡培他滨组最常见的3-4级不良事件为腹泻（20.7%）和掌跖红肿感减退（16.4%）（图3）。对EMILIA的最新分析（包括从对照组跨组接受T-DM1治疗的患者[27%的患者]）证实了OS获益（29.9个月vs. 25.9个月；HR 0.75，95%CI 0.64-0.88）。尽管如前所述，T-DM1在MARIANNE试验中不能取代一线治疗，并且从未在帕妥珠单抗治疗后的人群中进行过专门评估，但T-DM1最终被确定为转移性HER2+乳腺癌的首选和广泛采用的二线治疗。

然而，在过去几年中，新一代抗HER2 ADC T-DXd的问世再次改变了HER2+乳腺癌的治疗格局。与T-DM1相比，T-DXd最显著的差异是其新的可切割连接子和有效的拓扑异构酶I抑制剂负载，以及更高的药物抗体比（DAR），为T-DM1的8倍。可裂解的连接使有效载荷保持膜通透性，并从表达靶抗原的细胞扩散到邻近的细胞，在那里，无论靶抗原表达如何，它都可以发挥细胞毒性作用。这种“旁观者效应”被认为是T-DXd对具有异质性细胞表面HER2表达的肿瘤疗效的一个独特和关键方面。

在仅纳入转移性HER2+乳腺癌患者的第一项T-DXd研究（DESTINY-Breast01）中，T-DXd在既往接受过大量治疗的患者队列（既往接受过的治疗中位数为6线，包括T-DM1）中显示出显著疗效，ORR为60.9%，中位PFS为16.4个月，中位OS为28.4个月。该试验以及其他I期和II期试验中观察到的有意义的活性最终推动了DESTINY-Breast03试验，这是一项随机III期试验，旨在在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的晚期HER2+乳腺癌患者中比较T-DXd和T-DM1。约60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗，约40%的患者既往仅接受过一线晚期疾病治疗，因此，该试验纳入了大量二线治疗患者。重要的是，这是第一项直接比较靶向同一抗原的两种ADCs的临床试验。该研究不仅达到了主要终点PFS改善，而且显示了显著的OS优势（表1），这令人信服地证明T-DXd是较有效的抗HER2 ADC。基于这些结果，T-DXd现已被各种国际指南认可为转移性HER2+乳腺癌患者的首选二线治疗方案（图2）。T-DXd的完全缓解率为21%，因此有可能达到持久缓解，研究者正热切等待本试验的长期生存结局数据。值得注意的是，对照组中只有有限的患者（17%）交叉后接受了T-DXd治疗，这留下了以下问题：最佳治疗顺序，以及如果T-DXd被推迟到更晚的治疗线，是否也可以报告类似的OS（T-DXd也与OS优势相关，如之后讨论的DESTINY-Breast02试验所示）。来自这些关键研究的更长时间随访数据，以及关于早期使用T-DXd的其他潜在优势（如长期缓解率和对CNS疾病的预防）的更多信息，可能最终有助于解决这一问题。与这一问题相关的还有正在进行的III期DESTINY-Breast09试验（NCT04784715），该试验在一线治疗中比较了T-DXd和CLEOPATRA治疗方案（THP），有可能成为该领域改变临床实践的另一项研究。

间质性肺疾病（ILD）是T-DXd的重要毒性，必须仔细考虑。在对乳腺癌患者进行的试验中，T-DXd相关ILD的发生率为10-15%，大多数事件的严重程度为1-2级，并且是可逆的（T-DXd）。然而，在DESTINY-Breast01试验中，致死性ILD的发生率高达2.7%。尽管对这一毒性的病理生理学了解有限，但在过去几年中开展的试验中，随着认识的提高以及监测和治疗指南的广泛采用，高级别ILD的发病率有所下降。在DESTINY-Breast03试验的更新数据中，T-DXd相关ILD事件的总发生率为15%，但均为≤3级。因此，在T-DXd治疗期间对肺毒性进行及时和充分的多学科管理保持警惕，这对于在临床实践中安全实施该疗法至关重要。无症状性ILD（仅影像学表现；1级）需要将T-DXd中断治疗直至完全缓解，并考虑早期使用类固醇治疗。如果ILD在发病后≤28 d内消退，则可恢复相同剂量的T-DXd；如果在＞28天内消退，再次给药时应减少一个剂量水平。相反，对于发生≥2级ILD的患者，应永久性停用T-DXd。对于因ILD停用T-DXd且未并发疾病进展的患者，目前尚无关于使用其他靶向HER2药物的明确建议。在DESTINY试验中，这些患者被要求在疾病进展证据出现之前接受临床和影像学随访评估，而不开始新的治疗。在常规临床实践中，临床医师可以考虑类似的方法。然而，即使在缺乏前瞻性试验数据的情况下，重新引入靶向HER2药物（联用或不联用被认为毒性较低的其他疗法）以维持缓解的情况也很常见。鉴于多达15%接受T-DXd治疗的患者会发生ILD，这是一个进一步研究可以确定最佳规则的领域。除了ILD，DESTINY-Breast03研究中T-DXd引起的其他常见不良事件包括恶心（72.8%）、疲劳（44.7%）、呕吐（44.0%）、脱发（36.2%）和中性粒细胞减少症（42.8%）（图3）。特别是，对于接受高致吐潜能方案的患者，通过适当的预防和标准管理，可以将恶心的发生率降至最低。

三线及以上治疗：

几项试验在既往接受过治疗的转移性HER2+乳腺癌患者队列中研究了不同的新型靶向HER2药物。在这些新疗法中，靶向HER2细胞内催化激酶结构域的TKIs已得到广泛研究。通过与ATP竞争，这些TKIs阻断了HER2激酶磷酸化，从而阻断了下游信号传导激活。如前所述，拉帕替尼是首个经过测试并被批准用于曲妥珠单抗为基础的治疗后出现疾病进展的转移性HER2+乳腺癌的HER2 TKI。然而，鉴于该药物的总体疗效有限，因此其临床作用有限，最终已被更强效的新一代TKIs取代。

图卡替尼是一种对HER2具有高度选择性的口服生物利用度小分子TKI，因其在中枢神经系统（CNS）转移患者中的安全性和疗效而受到关注。在III期HER2CLIMB试验中，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的转移性HER2+乳腺癌患者（48%有CNS转移）被随机分配接受曲妥珠单抗-卡培他滨+图卡替尼或安慰剂治疗。该试验达到了主要和关键次要终点，与安慰剂组相比，加用图卡替尼组的中位PFS和OS显著延长（表1）。在图卡替尼联合治疗组中，腹泻（80.9%）是最常见的不良事件，但主要为1-2级，且可控（68%）。研究者还观察到3-4级可逆性血清肝酶水平升高，约5%的患者需要监测这一潜在不良事件（图3）。总体而言，只有6%的患者因毒性而停用图卡替尼，因此，与其他方案相比，该方案的耐受性相对较好。重要的是，基线时，HER2CLIMB试验纳入的患者中约有一半有CNS转移，转移被分类为接受过治疗且稳定（40.2%），或者进展或活动（59.8%）（下文问题2）。总体而言，在两个亚组中，图卡替尼的PFS和OS获益一致。在基线时有可测量的活动性CNS转移的患者中，图卡替尼组的颅内ORR高于安慰剂组（47% vs. 20%）。图卡替尼组的缓解较持久，颅内缓解的中位持续时间为8.3个月，而对照组为3.0个月。该研究还表明，在接受图卡替尼治疗的CNS转移患者中，只有3.6%的最佳颅内缓解为疾病进展，这间接表明了该方法替代局部治疗的安全性。此外，本研究表明，在稳定的亚组（2年颅内PFS为24% vs. 0%）和有活动性CNS转移的亚组（2年颅内PFS为12% vs. 0%）中，图卡替尼组的CNS疾病进展风险均显著低于安慰剂组。最后，两组的OS有显著差异，图卡替尼组更长，在所有基线时CNS转移的患者中，中位OS为21.6个月vs.12.5个月（HR 0.60，95%CI 0.44-0.81；P＜0.001），在基线时有活动性CNS转移的患者中，中位OS为为21.4个月vs.11.8个月（HR 0.52，95%CI 0.36-0.77；P＜0.001）。总之，根据HER2CLIMB的数据，图卡替尼联合曲妥珠单抗-卡培他滨被批准用于既往接受过一线或多线靶向HER2治疗的转移性HER2+乳腺癌患者（图1）。该方案被广泛接受作为T-DXd治疗后疾病进展的首选治疗方案，并被支持用于活动性CNS转移的早期治疗（图2）。然而，重要的是，关于T-DXd治疗后图卡替尼联合治疗的疗效的证据有限。2023年，一项回顾性研究的结果表明，该药的疗效与关键试验报告的疗效相当，尽管需要在T-DXd暴露后接受序贯图卡替尼治疗的更大队列患者中进行额外的前瞻性研究。

问题2：中枢神经系统转移的HER2阳性乳腺癌患者的管理

HER2阳性（HER2+）乳腺癌发生中枢神经系统（CNS）转移的终生风险高达50%。遗憾的是，目前用于辅助治疗的大多数靶向HER2疗法并不能降低CNS复发的风险。相反，其中许多疗法在已确诊的CNS转移瘤治疗中显示出疗效，其中迄今产生最令人信服的临床结果是HER2 TKIs，可以更有效地穿透血脑屏障。关于拉帕替尼（单药或联合卡培他滨）对CNS疗效的初步研究显示，颅内ORRs为18-66%。TBCRC 022试验随后研究了来那替尼单药治疗或来那替尼与卡培他滨联用，在未接受过拉帕替尼治疗或既往接受过拉帕替尼治疗的患者中，颅内ORRs分别为49%和33% 。在NALA试验中，接受拉帕替尼+卡培他滨治疗的患者与接受来拉替尼+卡培他滨治疗的患者相比，CNS进展的累积发生率分别为42%和26% ，表明来拉替尼在CNS中的疗效较好。在TBCRC 022试验的另一个队列中，评估了来那替尼与T-DM1联用，在不同亚组中，无论既往靶向局部CNS治疗和/或T-DM1暴露是否导致疾病进展，颅内ORRs均为25%-50% 。HER2CLIMB是第一项证明HER2选择性TKI 图卡替尼在CNS转移患者中产生有临床益处的前瞻性随机试验，其结果是CNS ORR、总无进展生存期以及总生存期改善。目前正在研究将图卡替尼联合帕妥珠单抗-曲妥珠单抗一线维持治疗用于转移性HER2+乳腺癌患者（HER2CLIMB-05；NCT05132582），以及在有残留病变的患者中作为新辅助治疗后联合T-DM1的治疗（CompassHER2 RD；NCT04457596），目的是延缓或阻止CNS进展。

虽然单克隆抗体通常不能穿过完整的血脑屏障，但癌细胞诱导的这一屏障破坏可使大分子以异质性方式穿过这一屏障。目前有多条证据支持单克隆抗体和第一代ADCs对CNS转移患者可能有效，但缓解率较低。此外，下一代ADCs，如德曲妥珠单抗（T-DXd），在中枢神经系统受累的HER2+乳腺癌患者中显示出有前景的颅内活性。在DESTINY-Breast03试验中，T-DXd的颅内ORR为65%，28%的患者达到CNS完全缓解。在纳入活动性或进行性CNS转移患者的其他研究（如TUXEDO和DEBBRAH试验）中，T-DXd的颅内ORR为44-83%。正在进行中的DESTINY-Breast12试验（NCT04739761）是一项评估T-DXd治疗转移性HER2+乳腺癌患者的真实世界研究，该试验将提供迄今为止关于T-DXd治疗CNS转移患者（n=250）疗效的最大经验。

尽管HER2+乳腺癌的全身治疗取得了显著进展，但CNS转移患者的管理仍然具有挑战性，需要多学科专业知识。在临床实践中，当CNS进展有限（＜5-10个进展病灶）和CNS以外的疾病得到控制时，通常建议在靶向HER2全身治疗的基础上加用局部消融治疗，如立体定向放疗或手术切除。相反，如果并发CNS内和外的疾病进展，几份指南支持改用另一种靶向HER2药物。在制定治疗决策时，必须考虑CNS受累的模式（CNS转移灶的数量、大小和颅内位置）、神经系统症状和对现有治疗（包括手术切除、放疗和全身治疗）有效的可能性。鉴于中枢神经系统疾病的有效全身性治疗方案越来越多，研究者有必要开展前瞻性研究，以确定HER2+乳腺癌中枢神经系统转移患者的最佳治疗方法和这些治疗的顺序。此外，CNS转移的早期诊断和监测是一个未满足的需求。下一代影像学技术以及无创诊断工具的使用可以进一步改善HER2+乳腺癌患者的管理，并有助于预防CNS疾病。

来那替尼是一种不可逆的泛HER（EGFR、HER2和HER4）TKI，在早期试验中，在转移性HER2+乳腺癌患者中，来那替尼与卡培他滨联用也显示出有前景的疗效。在此基础上，在III期NALA试验中，既往接受过≥2种靶向HER2治疗方案的转移性HER2+乳腺癌患者被随机分配接受来那替尼-卡培他滨或拉帕替尼-卡培他滨治疗。该研究表明，来那替尼组与拉帕替尼组相比，PFS有所改善，但这一结局并未转化为OS获益（表1）。独特的是，NALA试验允许对两种HER2 TKI进行直接比较，并且发现它们对CNS转移的疗效存在显著差异。在基线时有无症状或稳定的CNS转移（接受治疗或未接受治疗）的患者中（16%的患者），来那替尼组的PFS（中位7.8个月vs. 拉帕替尼组的5.5个月）和CNS结局改善，包括CNS疾病干预的累积发生率较低（25.5% vs. 36.0%）、进展性CNS病变的发生减少（26.2% vs. 41.6%）以及颅内ORR较高（26.2% vs. 41.6%）。不幸的是，腹泻是来那替尼的禁忌性毒性。这一不良事件在来那替尼联合卡培他滨组最常见（任何级别的腹泻：83.2% vs. 拉帕替尼-卡培他滨组的66%），尽管进行了预防，仍有24%的患者出现3-4级腹泻（图3）。值得注意的是，如对照试验所建立的，通过逐步增加剂量的方法和预防性使用止泻剂，可以显著改善来那替尼引起的腹泻的管理。尽管如此，图卡替尼仍是治疗转移性HER2+乳腺癌的首选HER2 TKI，因为与其他TKI相比，图卡替尼的安全性更好，并且具有统计学显著的OS优势（表1）。吡咯替尼是另一种不可逆的TKI，它靶向EGFR、HER2和HER4。在III期PHOEBE试验中，在既往接受过曲妥珠单抗-紫杉烷治疗的转移性HER2+乳腺癌患者中，与拉帕替尼-卡培他滨相比，吡咯替尼-卡培他滨改善了PFS和OS（表1）。鉴于该试验仅在中国患者中进行，因此吡咯替尼目前已在中国获得批准，但尚未在其他地区获得批准（图1）。III期PHILA试验报告，在未经治疗的转移性HER2+乳腺癌患者中，与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比，接受吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛联合治疗的PFS有统计学显著改善（中位PFS为24.3 vs. 10.4；HR 0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001）。然而，考虑到对照组中没有帕妥珠单抗，这一结果不太可能改变临床实践。

除了HER2 TKIs之外，ADCs也被用于既往接受过大量治疗，并且在转移性疾病接受≥2线治疗后发生进展的HER2+乳腺癌患者。III期DESTINY-Breast02试验在既往接受过T-DM1治疗的患者中比较了T-DXd和医师选择的治疗（卡培他滨+曲妥珠单抗或拉帕替尼），表明ADC有明显的PFS和OS获益（表1）。鉴于DESTINY-Breast03的结果已经将T-DXd定位为转移性HER2+乳腺癌的首选二线治疗，因此DESTINY-Breast02的结果不太可能改变临床实践。然而，他们证实了T-DXd是治疗该疾病的最有希望的疗法之一，并确立了T-DXd作为T-DM1之后的一种已证实的选择，用于那些无法在早期接受T-DXd治疗的患者。重要的是，DESTINY-Breast02试验的结果明确支持抗HER2 ADC可克服对之前ADC的耐药这一观点，这促进了对具有新型有效载荷的此类ADC的进一步临床开发。在这方面，曲妥珠单抗duocarmazine是新一代抗HER2 ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷化剂载荷duocarmycin结合组成。在III期TULIP试验中，接受过T-DM1或既往接受过≥2线晚期疾病治疗的转移性HER2+乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗duocarmazine或SOC化疗联合曲妥珠单抗治疗。接受曲妥珠单抗duocarmazine治疗的患者有较长的PFS（中位7个月vs .曲妥珠单抗-化疗组4.9个月；HR 0.64，95%CI 0.49-0.84；p=0.002）。然而，这一ADC未带来OS获益，并导致了导致停药的眼部和肺部毒性，发生率分别为20.8%和6.3%。目前，曲妥珠单抗duocarmazine正在接受监管机构的审查，可能成为下一个被批准用于晚期HER2+乳腺癌的抗HER2 ADC。

最后，马吉妥昔单抗（margetuximab）是一种新型mAb，具有与曲妥珠单抗相似的靶向HER2特性，但马吉妥昔单抗具有经过改良的结晶片段（Fc）结构域，该结构域经过工程改造，与活化性CD16A受体的结合亲和力更高，与抑制性CD32B受体的亲和力更低，而这两种受体通常在自然杀伤（NK）细胞上表达。基于该药物在早期临床试验中的良好活性，研究者设计并实施了III期SOPHIA研究，目的是在既往接受过≥2种靶向HER2治疗方案的转移性HER2+乳腺癌患者中比较SOC化疗联合马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗。尽管该研究显示马吉妥昔单抗有微小的PFS获益，但未报告有统计学显著改善的OS（表1）。此外，对与CD16A受体基因型相关的治疗应答进行的探索性分析表明，马吉妥昔单抗的获益取决于F等位基因的存在，因此，需要一种基因生物标志物来为这一新型疗法优选患者。总体而言，考虑到马吉妥昔单抗的疗效不大，并且同时开发了其他强效靶向HER2药物，因此马吉妥昔单抗已被降至转移性HER2+乳腺癌的后线治疗（图3）。尽管有局限性，但马吉妥昔单抗在HER2+乳腺癌的新辅助治疗中正在进行进一步探索（MARGOT试验，NCT04425018），原因是其良好的安全性和激活抗肿瘤免疫的潜力（在既往接受过治疗的人群中，效果通常更明显）。

鉴于持续靶向HER2方面取得的成功，一个稳健的新型靶向HER2药物管线目前正在临床开发中，其中一些药物已经处于后期测试阶段。随着该领域继续向前发展，了解耐药机制是一个至关重要的需求。例如，由于T-DXd目前是首选二线治疗，因此T-DM1目前已默认为后线治疗方案，但其在这一情况下的确切疗效尚不清楚。同样，其他晚期治疗方案在T-DXd后的疗效尚不明确。由于没有数据来指导合理的治疗选择，临床医师目前只能根据可获得性（而非疾病生物学知识）对治疗进行经验性排序。这是一个必须优先考虑研究工作的领域。

对早期HER2+乳腺癌的影响

靶向HER2药物的发展也深刻影响了早期HER2+乳腺癌患者的治疗前景。其中约90%的患者通过全身性治疗和综合治疗治愈，因此在最新疗法易于获得的地区，转移性HER2+乳腺癌患者的患病率总体呈进行性下降。因此，当前转移性HER2+乳腺癌患者人群的特征也在发生变化，既往早期HER2+乳腺癌的转移复发患者越来越少，而新发IV期乳腺癌患者的比例越来越高。使这一问题进一步复杂化的是，许多针对晚期HER2+乳腺癌开发的有前景的疗法在早期疾病中最终会被评估并且通常被纳入治愈方案，因此当在转移性乳腺癌中重新考虑这些疗法时，可能会影响它们的潜在疗效。由于这些不断发展的趋势，目前在中等/高收入国家，大多数被诊断为转移性HER2+乳腺癌的患者要么是新发，要么是在初次接受最有效的靶向HER2治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、辅助T-DM1和部分患者接受来那替尼）后复发的高度耐药肿瘤。这些复杂的情况挑战了研究者目前基于“治疗线”的治疗方法，并再次强调了了解疾病生物学和耐药性机制的必要性，这是为未来患者选择最佳治疗和个性化治疗的关键。

ER+、HER2+晚期乳腺癌

大约一半的HER2+乳腺癌同时表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体，通常被称为ER+、HER2+乳腺癌。在21世纪初，临床前和转化研究探讨了ER拮抗剂单独治疗ER+、HER2+乳腺癌的疗效，但发现它们无效，这基本上确定了第一个已证实的内分泌治疗耐药机制。

HER2阻断联合内分泌治疗：

考虑到HER2和ER信号通路之间的交互作用，数项试验评估了在HER2阻断治疗的基础上加用内分泌治疗，尤其是作为维持治疗，结果报告显示患者结局改善，并提供了令人信服的证据，支持双重靶向ER-HER2治疗ER+、HER2+乳腺癌。随后的试验探索了在这一人群中双重HER2阻断的潜力。在II期PERTAIN研究中，转移性ER+、HER2+乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂联用或不联用帕妥珠单抗一线治疗，并根据研究者的决定提供基于紫杉类药物的诱导化疗。该研究显示加用帕妥珠单抗后PFS有统计学显著改善，但没有OS获益（表1）。同样，在III期ALTERNATIVE试验中，既往接受过至少1次含曲妥珠单抗治疗的早期或转移性乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂联用或不联用拉帕替尼。联合拉帕替尼延长了中位PFS（11个月vs. 曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂单独治疗的5.6个月；HR 0.62，95%CI 0.45-0.88；p=0.006），等待成熟的OS数据。

迄今尚未在转移性ER+、HER2+乳腺癌患者中开展内分泌治疗联合HER2阻滞剂vs. THP的明确一线试验。然而，对PERTAIN试验中接受内分泌治疗和HER2阻断治疗（未接受诱导化疗）的患者进行的一项探索性分析显示，PFS和OS结局与CLEOPATRA方案观察到的结局相似，这支持以下观点：经过选择的三阳性乳腺癌患者可能从无化疗方案中获益。该方法在III期SYSUCC-002试验中进行了检验，该试验旨在评估曲妥珠单抗+内分泌治疗作为三阳性乳腺癌患者的一线治疗是否不劣于曲妥珠单抗+化疗。本研究达到了其主要终点，即在总体人群和预设的亚组中，证明内分泌治疗组的PFS非劣效性，特别是在早期疾病（新）辅助治疗后无病间隔>24个月的患者。此外，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的毒性特征优于曲妥珠单抗联合化疗。然而，由于本试验的对照组患者接受了不合标准的治疗（未使用帕妥珠单抗和紫杉烷），因此研究者不能认为这是改变临床实践的结果。

CDK4/6抑制剂：

在过去10年中，CDK4/6抑制剂彻底改变了激素受体阳性乳腺癌患者的治疗模式，这是由表明细胞周期蛋白D1-CDK4/6轴可驱动内分泌治疗耐药的临床前数据引发的。类似地，细胞周期蛋白D1-CDK4/6轴的上调可促进HER2阻断治疗的耐药，临床前研究显示，CDK4/6抑制剂与曲妥珠单抗或拉帕替尼联合治疗可克服这种耐药。在这些发现的支持下，几项临床研究正在检验CDK4/6抑制剂联合HER2阻断治疗。在单臂II期SOLTI-1303 PATRICIA试验中，向既往接受过2-4线治疗的转移性HER2+乳腺癌患者提供了哌柏西利+曲妥珠单抗治疗，如果患者患ER+乳腺癌，则将其随机分配接受这一联合治疗联合或不联合来曲唑。6个月时，ER阴性组、ER+未联合来曲唑组和ER+联合来曲唑组的PFS分别为33.3%、42.8%和46.4%。生物标志物分析显示，管腔A或B型肿瘤患者的PFS较长，因此，在后续的II期PATRICIA试验（NCT02448420）中，转移性HER2+、腔内亚型乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗、哌柏西利和内分泌治疗vs. 医师选择的治疗。同样，在II期monarcHER试验中，既往接受过治疗的转移性ER+、HER2+乳腺癌患者被随机分组，分别接受CDK4/6抑制剂阿贝西利+曲妥珠单抗（联用或不联用氟维司群）联合治疗或曲妥珠单抗-化疗联合治疗。结果显示，三联疗法组的PFS有统计学显著改善（中位数8.3个月vs .曲妥珠单抗-化疗组的5.7个月；HR 0.67, 95%CI 0.45-1.00；p=0.05）。一项更新的分析报告，与SOC曲妥珠单抗-化疗相比，阿贝西利+曲妥珠单抗联合或不联合氟维司群的中位OS在数值上有所改善。在III期PATINA试验（NCT02947685）中，转移性三阳性乳腺癌患者正在接受一线曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和内分泌治疗，联用或不联用哌柏西利。在III期DETECT V/CHEVENDO试验（NCT02344472）中，一个类似人群正在接受曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合CDK4/6抑制剂瑞博西利和内分泌治疗或化疗。

对HER2阻断的耐药

HER2瘤内异质性：

随着时间的推移，人们提出了关于HER2异质性的各种定义。从根本上说，HER2瘤内异质性是指HER2在肿瘤细胞亚群中的分布和表达的差异。同样，ERBB2变异可能是可变的。HER2表达的这种多样性可导致对HER2作为致癌驱动因素的不同程度依赖，从而导致对治疗的反应水平不同。HER2异质性的存在也会使肿瘤HER2状态的精确分类和最佳治疗策略的确定复杂化。因此，了解肿瘤内HER2异质性对乳腺癌患者的临床管理至关重要。

MARIANNE试验的一项事后分析未能证明T-DM1优于紫杉类药物联合曲妥珠单抗，在该分析中，HER2表达异质性（通过免疫组织化学染色确定）的肿瘤患者的中位PFS持续时间在数值上短于表达一致性的肿瘤患者。在对早期HER2+乳腺癌患者开展的研究中，也观察到了类似的观察结果，在早期HER2+乳腺癌患者中，异质性被确定为全身性HER2阻断治疗后应答不良和结局不良的生物标志物。在一项新辅助T-DM1加帕妥珠单抗的II期试验中，对每个肿瘤内两个部位的活检样本进行了HER2异质性评估，基于荧光原位杂交定义为一个区域在＞5%但＜50%的癌细胞中ERBB2扩增或HER2阴性，定义为一个区域＜1%的癌细胞ERBB2扩增。根据这一定义，研究者在10%的可评估患者中检测到异质性。在异质性和非异质性HER2患者中，病理完全缓解率分别为0%和55%（P＜0.0001，根据激素受体状态校正）。

这些情况说明了高度特异性的靶向HER2药物（如T-DM1）的局限性。因此，非选择性细胞毒性药物与靶向HER2药物的联合治疗是目前首选的一线治疗。相反，以T-DXd为代表的新一代ADCs具有更好的药物特性，包括高DARs和可切割的连接子（因此利用了旁观者效应），这有助于克服HER2异质性的障碍。在这方面，T-DXd在T-DM1难治性转移性HER2+乳腺癌患者中显示出显著疗效。事实上，靶向低水平HER2（HER2-low）癌细胞的可能性已经为T-DXd在具有这种表达状态的乳腺癌患者中的临床试验铺平了道路。III期DESTINY-Breast04试验的结果具有开创性（图1），表明在既往接受过治疗的晚期HER2低表达乳腺癌患者中，与医师选择的化疗相比，T-DXd具有前所未有的活性和OS获益（23.9个月vs. 17.5个月：HR 0.64，95%CI 0.48-0.86；p=0.003）。II期DAISY试验纳入了具有多种HER2状态的晚期乳腺癌患者，其结果增加了上述情况的复杂性。在该试验中，在HER2不表达、HER2低表达或HER2过表达的肿瘤患者中，T-DXd的ORR分别为30%、38%和71% 。因此，需要新的、更敏感的方法来确定T-DXd治疗活性所需的最低HER2表达阈值。总体而言，T-DXd获得的转化结果促使目前临床开发了用于治疗HER2+或HER2低水平表达乳腺癌的其他几代抗HER2 ADCs。

细胞内信号通路失调：

在HER2阻断时可促进肿瘤进展的信号通路的激活，这也与靶向HER2药物的耐药相关。在大多数情况下，耐药性是由代偿机制引起的，导致PI3K-AKT和RAS-MAPK通路的重新激活（图4）。

图4

临床前研究已经确定，PI3K-AKT是激活的HER2的主要信号级联下游，并且抑制PI3K-AKT信号传导可诱导主要的抗肿瘤效应。毫无疑问，PI3K-AKT信号通路的突变激活是一些靶向HER2疗法（如曲妥珠单抗和拉帕替尼）耐药的推测机制。激活性PIK3CA突变可在约30%的HER2+乳腺癌中检出，并且在接受靶向HER2治疗的早期和转移性乳腺癌患者中，激活性PIK3CA突变与较差的临床结局相关。在CLEOPATRA试验中，32%的患者有PIK3CA突变，这是接受THP的患者预后不良和中位PFS较短（12.5个月vs .野生型PIK3CA患者的21.8个月）的独立危险因素。同样，在EMILIA试验中，在接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者中，PIK3CA突变（30%的患者）也与较短的中位PFS（4.3个月vs. 野生型PIK3CA的6.4个月）和OS（17.3个月vs. 27.8个月）相关。根据这些观察结果，数项试验研究了HER2阻断和PI3K通路抑制剂联合治疗。在III期BOLERO-3试验中，曲妥珠单抗耐药的晚期HER2+乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗-长春瑞滨+选择性mTOR抑制剂依维莫司或安慰剂治疗。虽然总体分析仅显示依维莫司略微改善了PFS，但这一获益在携带PIK3CA突变、PTEN缺失或PI3K通路过度激活的肿瘤患者中更为明显。然而，三联疗法的显著毒性限制了其临床摄取。更强效和选择性PI3K通路抑制剂的出现为进一步研究HER2和PI3K通路双重阻断的疗效打开了大门。例如，目前正在研究将选择性PI3Kα抑制剂阿培利司联合曲妥珠单抗用于既往接受过治疗且携带PIK3CA突变的转移性HER2+乳腺癌患者（ALPHABET；NCT05063786）。同样，选择性PI3Kα抑制剂inavolisib与曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合用于PIK3CA突变的HER2+转移性乳腺癌患者THP诱导后的维持治疗正在进行试验（INAVO122试验，NCT05894239）。

虽然单独抑制MAPK信号传导在HER2驱动的乳腺癌模型中未被证明有效（图4），但在靶向HER2治疗耐药的患者中已发现RAS-MAPK通路的激活突变（如NF1缺失）。临床前工作确定，MAPK通路的这种获得性变异可能使肿瘤对靶向HER2药物（如曲妥珠单抗或图卡替尼）不敏感。这些研究还提示，双重阻断HER2和MAPK通路，或者使用绕过这些变异的ADC疗法，在这种情况下可能具有抗肿瘤活性。然而，目前还没有积极的临床试验来检验这一假设。

ERBB2激活点突变和ERBB2扩增同时出现也与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及第一代TKI拉帕替尼耐药相关。事实上，plasmaMATCH试验的结果表明，HER2+乳腺癌的ERBB2突变发生率随着靶向HER2治疗线数的增加而增加。然而，临床前和临床研究已经揭示，不可逆TKIs（如阿法替尼和来那替尼）对许多ERBB2点突变有活性。SUMMIT篮子临床试验的结果还表明，来那替尼对转移性ERBB2突变/ERBB2非扩增型乳腺癌患者有效，提示在ERBB2突变/ERBB2扩增型乳腺癌患者中评估这种TKI是有必要的。

靶向HER2二聚化伴侣：

HER3是HER2的首选二聚化伴侣，可有效促进细胞内信号传导的激活，从而导致细胞增殖。因此，对于HER2+乳腺癌患者，抑制HER3是一种有吸引力的治疗策略（图4）。目前将HER3作为治疗靶点的两种主要方法是靶向HER2或HER2和HER3多个表位的双特异性抗体（BsAbs），以及抗HER3 ADCs，从而抑制HER2-HER3二聚化。BsAbs的设计目的是针对两个不同的抗原或同一抗原上的两个不同表位。泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是靶向HER2和HER3的IgG1 BsAb，可阻止它们的二聚化和下游信号传导的激活。在既往靶向HER2药物（包括T-DM1）治疗后疾病进展的转移性HER2+乳腺癌患者中，泽妥珠单抗+曲妥珠单抗-长春瑞滨仅显示出很小的临床获益，因此推迟了该药物在这一情况下的进一步开发。靶向HER2两个不同结构域的BsAb，如泽尼达妥单抗（zanidatamab，NCT04224272）和KN026（NCT04881929），目前正在HER2+乳腺癌患者中进行试验。

下一代抗HER3 ADCs也正在临床开发中，用于治疗包括HER2+疾病在内的乳腺癌。德帕瑞妥单抗（Patritumab deruxtecan，HER3-DXd）是一种新型ADC，由人源抗HER3单抗组成，采用与T-DXd相同的连接子和有效载荷技术。在一项 I/II期试验中，既往接受过大量治疗的转移性HER3表达乳腺癌患者接受了HER3-DXd治疗，结果表明在高水平HER3表达的HER2+乳腺癌患者中，ORR为42.9%。这些令人鼓舞的结果提示，在转移性HER2+乳腺癌中，使用新型ADCs靶向HER3可能也是一种有效的策略。

免疫逃逸机制与免疫治疗：

宿主免疫系统在HER2+乳腺癌的发病机制和治疗反应中起关键作用。HER2+乳腺癌通常具有高肿瘤突变负荷和高水平的肿瘤浸润淋巴细胞，而后者的预后良好。从治疗的角度来看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗部分通过激活ADCC发挥抗肿瘤作用。事实上，临床前研究表明，ADCC的诱导在曲妥珠单抗的抗肿瘤活性中起重要作用。鉴于针对PD-1或其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）在许多实体瘤类型中具有广泛的抗肿瘤作用，因此已在既往接受过治疗的转移性HER2+乳腺癌患者中联合靶向HER2药物进行了试验（图4）。然而，令人惊讶的是，在既往接受过大量治疗的患者中，ICIs单药治疗或ICIs联合曲妥珠单抗治疗的早期临床试验中未观察到临床缓解。单臂2期PANACEA试验观察到一定程度的临床活性，在该试验中，接受曲妥珠单抗和抗PD-1单抗帕博利珠单抗治疗的转移性HER2+、PD-L1+乳腺癌患者的ORR为15%。同样，随机II期KATE2试验表明，在接受过抗PD-L1单抗阿替利珠单抗+T-DM1治疗的经治转移性HER2+、PD-L1+乳腺癌患者亚组中，PFS有改善趋势。这一信号促使研究者设计了III期KATE3试验（NCT04740918），该试验将转移性HER2+、PD-L1+乳腺癌患者随机分配接受T-DM1+阿替利珠单抗或安慰剂治疗。在新辅助全身治疗后有残留病变的早期HER2+乳腺癌患者中，同样的联合治疗也在研究中（ASTEFANIA；NCT04873362）。值得注意的是，ICIs用于转移性HER2+乳腺癌患者迄今获得的不确定结果可能与其用于较晚线治疗有关。事实上，ICIs通常似乎对早期癌症更有效。因此，III期NRG BR004试验（NCT03199885）旨在研究在未经治疗的转移性HER2+乳腺癌患者中，与THP+安慰剂相比，THP+阿替利珠单抗可否改善PFS。遗憾的是，该研究由于毒性问题而提前终止。

在转移性HER2+乳腺癌患者中使用抗PD-1/PD-L1单抗观察到的有限获益启发了更多的临床前和临床研究，这些研究旨在研究免疫逃逸的新机制，这些机制可能是HER2+疾病的靶点。例如，在临床前模型中，与侵袭前病变相比，侵袭性肿瘤中髓源性抑制细胞的比例往往增加，而抗原呈递细胞的比例则随着肿瘤进展而降低。在HER2+乳腺癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞可被CCL2募集，促进肿瘤进展和播散。在此基础上，使用靶向这种细胞类型受体的新型ICIs，如CSF-1R和CCR2（CCL2的受体），似乎是一种合理的抗癌方法。此外，曲妥珠单抗还可与巨噬细胞上的Fc受体结合，促进抗体依赖性细胞吞噬作用。因此，靶向与巨噬细胞受体相互作用并且在HER2+乳腺癌中过表达的蛋白（如CD47170）有可能克服曲妥珠单抗耐药，这为治疗曲妥珠单抗耐药或敏感的HER2+乳腺癌患者提供了另一种潜在策略。

ICIs对HER2+乳腺癌患者的中等疗效也可能是由于转移性肿瘤上的MHC I类分子表达缺失，导致靶向乳腺癌特异性抗原的T细胞克隆恢复减少或延迟。新的免疫治疗策略被设计出来克服这些机制。例如，已开发出几种双链抗体，可同时与免疫细胞和癌细胞上表达的两种不同抗原结合，从而有利于免疫识别和杀伤。几种利用HER2作为肿瘤特异性靶点的BsAbs正在临床研究中。靶向CD3和HER2的双特异性T细胞衔接器可以驱动T细胞靶向表达HER2的癌细胞。使用双特异性T细胞衔接器的好处是有相当比例的T细胞被激活，而这种激活与T细胞的抗原特异性无关。类似地，双特异性杀伤细胞衔接器将癌细胞上的HER2与NK和/或单核细胞上的CD16连接起来。研究人员已经开发了许多策略来构建这些新一代的BsAbs。例如，“knobs-in-hole”技术包括在抗体链的CH3区域用一个较大的氨基酸取代一个较小的氨基酸，从而形成一个“knob”结构，以及在另一个链上用一个较小的氨基酸取代一个较大的氨基酸，从而形成一个“hole”结构。Runimotamab（NCT03448042）和M802（NCT04501770）是使用该技术的BsAbs的例子，目前正在治疗HER2+实体瘤的早期临床试验中进行研究。其他技术是基于抗体的使用，可以靶向T细胞或NK细胞表达的抗原。例如，莫那利珠单抗（monalizumab）是一种BsAb，可防止HLA-E（在恶性肿瘤中过度表达）与NKG2A（在NK和CD8+ T细胞上表达的免疫检查点）之间的相互作用。莫那利珠单抗可增强其他单克隆抗体（如曲妥珠单抗）的细胞毒性潜能，在II期MIMOSA试验中评估了莫那利珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗转移性HER2+乳腺癌患者的疗效，然而，在这一患者人群中未报告客观缓解。

靶向HER2+乳腺癌免疫微环境的其他新型治疗策略目前处于临床前和临床开发阶段，包括免疫刺激ADCs、工程毒素体、基于嵌合抗原受体（CAR）技术的细胞疗法（如CAR T细胞、CAR巨噬细胞和CAR NK细胞）和靶向HER2的癌症疫苗（包括基于肽的、蛋白的、B细胞的、T细胞的、树突状细胞的、重组DNA的和RNA的以及病毒的疫苗）。

总 结

ERBB2作为一个驱动侵袭性乳腺癌亚型的重要癌基因和这种恶性肿瘤的治疗靶点，为患者的生存带来了前所未有的改善。HER2驱动型乳腺癌对靶向HER2治疗的显著反应（即使在接受多线治疗后仍有效）意味着如今这一乳腺癌亚型的患者可以得到有效治疗，即使在晚期情况下也有潜在的长期生存。值得注意的是，与直接靶向HER2本身的方法相比，靶向与HER2信号传导相互作用的通路（如PI3K、ER或CDK4/6信号传导）的治疗仅获得了微不足道的结果。有可能克服第一代药物局限性的第二代靶向HER2疗法改善了患者结局，拓宽了这些药物的适用性，并扩大了适合治疗的患者人群。即将出现的新疗法在这方面具有更大的潜力。靶向HER2药物的总体成功提示，这一模式可应用于其他癌蛋白驱动的恶性肿瘤，这些肿瘤可能需要具有不同作用机制的靶向治疗，从而产生克服耐药的持久效果。

随着该领域的不断发展，令人感兴趣的新研究方法仍有待探索。例如，应用人工智能定义算法，以细化对临床样本中HER2或其他生物标志物的评估，并整合多模态临床和基因组数据，有希望改善患者选择和治疗决策。同样，使用液体活检检测微小残留病可指导未来在转移性HER2+乳腺癌背景下的治疗升/降阶梯方法。最后，用于评估基因异质性的单细胞测序，以及在最大限度降低毒性的同时安全靶向HER2+癌细胞的新型药物的开发是正在进行的研究领域。在转移性HER2+乳腺癌患者治疗取得进展的基础上，持续的协作转化研究至关重要，并将进一步改善其结局。

参考文献：

Marra, Antonio et al. “Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 21,3 (2024): 185-202. doi:10.1038/s41571-023-00849-9