EHA 专访｜张凤奎教授：索乐匹尼布为温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）治疗带来新希望

6月13日~6月16日，2024欧洲血液学会（EHA）年会于西班牙马德里举行，会议由欧洲血液学会主办。EHA大会主题涵盖了血液学研究的各个方面，每年都有来自全球100多个国家的10000余名血液专家、研究人员以及临床医生等专业人士与会，共同探讨有关血液疾病的最新研究成果、治疗方法和预防策略。

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。AIHA可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。其中，温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）占AIHA的60~70%，其治疗仍存在未被满足的临床需求。

在本届EHA大会上，来自中国医学科学院血液病医院张凤奎教授分享了索乐匹尼布治疗wAIHA患者的II期研究结果，该研究展示了索乐匹尼布在提高患者血液学反应、快速见效及良好安全性方面的潜力，为wAIHA治疗提供了新视角。梅斯医学紧跟学术前沿，特邀张凤奎教授深度解读索乐匹尼布的研究数据，以及wAIHA的诊疗和管理现状。

梅斯医学：请您介绍一下您在会议上的发表的相关研究？

张凤奎教授：wAIHA作为一种慢性疾病，当前治疗手段有限，主要依赖长期糖皮质激素与CD20单克隆抗体的组合疗法，但这类治疗伴随诸多副作用，尤其是糖皮质激素引发的多方面不良反应，导致患者难以长期忍受。因此，开发新药以满足临床需求显得尤为重要。

索乐匹尼布作为一种新型选择性SYK抑制剂，为wAIHA的治疗带来了新的希望。索乐匹尼布的作用机理独特，既能抑制B淋巴细胞的激活，又能直接影响巨噬细胞吞噬红细胞的过程，从而在机制上区别于传统疗法。在这项II期临床研究中，索乐匹尼布展示其显著疗效：对于一线治疗反应不佳或不耐受的患者，使用索乐匹尼布治疗后，约70%的患者达到了血液学反应。此外，尤为突出的是，索乐匹尼布起效迅速，多数患者在2至3周内即可见效，且能够迅速减少对红细胞输注的依赖。24周的观察期内，患者的疗效得以持续维持，显示出索乐匹尼布的良好持久性。从安全性角度来看，患者接受索乐匹尼布24周治疗期间，未出现意外严重不良反应，常见的预期副作用也较轻微，可通过常规管理妥善处理，无患者因不良反应中断治疗或导致严重后果。这些数据强有力地支持索乐匹尼布在治疗wAIHA方面的安全性与耐受性。

鉴于II期临床试验的积极结果，我们已着手进行III期临床试验，期待在不久的将来，索乐匹尼布能为wAIHA的治疗带来显著改善。此外，众多研究也在积极研发针对wAIHA开展新药，共同致力于解决患者未被满足的医疗需求。科技进步的浪潮下，我们有信心为wAIHA患者带来更加有效、安全的治疗方案，改善他们的生活质量。

梅斯医学：索乐匹尼布除了在wAIHA显示出强大的疗效外，还有应用于其他自身免疫系统疾病的治疗的可能吗？

张凤奎教授：索乐匹尼布在治疗wAIHA之外，其实早已展现出其广泛的治疗潜力，尤其是在另一种血液疾病——特发性血小板减少症（ITP，现称为免疫性血小板减少症）的治疗中取得了显著疗效，其结果在《柳叶刀·血液学》杂志上发布的三期临床试验中得到详细阐述。这也就意味着，索乐匹尼布不仅对wAIHA具有治疗价值，而且在ITP治疗领域已先行一步，取得了积极的研究结果。

除此之外，索乐匹尼布很可能成为一系列与B淋巴细胞功能异常相关疾病治疗的新选择。不过，这些潜在适应症的确立还需更多临床研究和实践经验的支持。因此，索乐匹尼布的多适应症探索，预示着其在血液学乃至更广泛自身免疫性疾病治疗领域内广阔的应用前景。

梅斯医学：在wAIHA的诊断中，如何准确区分其与其他相似病症，这其中存在着怎样的挑战？

张凤奎教授：AIHA的核心特征在于患者自身的淋巴细胞地生成了针对红细胞的抗体，引发免疫系统攻击自身红细胞。诊断AIHA的关键一步是通过直接抗人球蛋白试验（DAT，或称直接Coombs试验）来鉴别诊断。值得注意的是，AIHA可根据不同标准进一步细分：依据抗体活性在不同温度下的表现，可分为温抗体型、冷抗体型或两者兼具的混合型；根据病因，又可分为原发性（无明显诱因）和继发性（由其他基础疾病触发）两大类。至于溶血发生的场所，wAIHA多呈现以血管外溶血为主的特点，尽管在特定情形下，伴随补体系统的激活，也可观察到血管内溶血现象。现代医学技术使得临床医生能够运用多种手段对AIHA进行全面而精细的诊断。

梅斯医学：在长期跟踪和管理wAIHA患者的过程中，监测疾病的复发和进展存在哪些挑战，以及如何应对这些挑战？

张凤奎教授：AIHA同其他自身免疫疾病一样，具有长期慢性病程。治疗AIHA疾病时，即便患者初期可能展现出良好的血液学响应，病情仍可能因各种诱因、应激因素而复发。尤其是wAIHA治疗药物，其固有的不良反应限制了长期大剂量应用，因此寻找最低有效维持剂量或适时减停药物成为必要，但这同时也增加了疾病复发的风险。复发还可能由感染、劳累等生活因素诱发。

对这些患者的管理策略包括：密切监测疾病活动状态，强化患者教育以减少感染风险、避免过度劳累，并确保患者遵循医嘱合理用药，旨在达到既能有效控制病情，又能将不良反应降到最低的理想治疗状态。然而，实际中部分患者因难以承受药物副作用、经历感染等状况而自行停药，导致复发情况普遍，这凸显了AIHA治疗领域的一大挑战。鉴于此，新药的研发显得尤为迫切，旨在满足当前未被充分解决的临床需求，即提供更安全、更有效的治疗选项，以降低复发率并改善患者的生活质量。

梅斯医学：对于wAIHA的治疗，在确定合适的治疗方案以及根据病情变化及时调整方面，主要面临哪些难题？

张凤奎教授：尽管目前针对AIHA的治疗缺乏基于循证医学指南，但是长久的历史沿革，糖皮质激素常被视作一线疗法并被大家广泛接受。近年来，联合使用CD20单克隆抗体的趋势亦获认可，增强了治疗方案的有效性。尽管如此，这些一线疗法的高效背后隐藏着诸多挑战：尽管短期内疗效显著，但部分患者难以长期承受治疗带来的负担，要求临床医生在控制疾病与避免严重不良反应之间寻找微妙平衡。通常，超过15mg/天的泼尼松剂量被认为是不可接受的长期治疗方案，促使医生需努力将激素用量调至最小维持剂量乃至考虑停药。这一调整策略虽旨在减轻副作用，却也可能增加疾病复发的风险。

此外，糖皮质激素与CD20单克隆抗体的联合使用，虽能增强治疗效果，但也伴随着不容忽视的并发症，包括但不限于感染、骨质疏松、高血糖及高血压等问题。因此，针对每位患者的具体病情，制定出既能有效控制病情、又能最大限度减少副作用的个性化治疗方案，成为临床实践中的一个重要挑战。