mRNA可控递送研究新进展！为治疗肺纤维化提供新思路

近日，山东大学药学院姜新义教授团队与山东大学齐鲁医院、山东省第一医科大学、山东中医药大学等单位合作，构建了一种可吸入的mRNA纳米递送系统，通过促进肺纤维化病灶中基质降解和肺泡上皮重建，为肺纤维化疾病的治疗提供了新思路。该研究成果以“Inhaled mRNA nanoformulation with biogenic ribosomal protein reverses established pulmonary fibrosis in a bleomycin-induced murine model”为题发表于Advanced Materials期刊（中科院JCR期刊一区，IF=30.849）。姜新义教授为通讯作者，药学院研究生张蕊为第一作者，山东大学为第一作者和唯一通讯作者单位。

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性且最终致命的呼吸系统疾病，影响全球超过500万人。IPF病人肺成纤维细胞异常活化、增殖，介导肺间质基质过度沉积，肺组织过度瘢痕化，使肺泡结构遭到持续性破坏，最终致使IPF患者肺部气体交换受损甚至肺功能丧失，从而导致呼吸衰竭引起死亡。目前，肺纤维化临床治疗手段，除了肺移植术外，无论是药物治疗还是以肺康复训练为主的非药物治疗，只能减缓肺纤维化进展，不能逆转肺纤维化病灶，因此迫切需要开发新型治疗策略来修复纤维化病灶，提升患者肺功能。基质金属蛋白酶13 (MMP13)在IPF细胞外基质（ECM）重塑中起重要作用，尽管MMP13在IPF肺组织中表达增加，但由于肺内ECM大量产生和胶原溶解不平衡，随着IPF进展ECM沉积程度不断增加，导致肺纤维化程度加重。在纤维化病灶中增加MMP13可加速ECM降解，恢复肺泡空间。

鉴于此，姜新义教授团队首次提出并筛选了重组内源性核糖体蛋白用于mRNA递送的可行性和效率；通过双重功能化修饰制备了共载基质金属蛋白酶13 mRNA (mMMP13)和角化细胞生长因子（KGF）的纳米递送系统。该系统具有优良的生物相容性和药物递释能力，雾化吸入后微滴携带的纳米制剂沉积于肺泡中，在病灶部位响应释放外层KGF，促进肺泡上皮细胞增殖；mMMP13重组核糖体蛋白复合物被摄取后，原位产生MMP13加速肺泡腔中细胞外基质降解，促进纤维化病灶修复。小动物实验显示该系统可降低小鼠肺组织纤维化水平、协同恢复肺泡完整性，改善博莱霉素诱导的IPF小鼠模型肺功能。

近年来，姜新义教授团队在核酸药物可控递送等方面取得了一系列重要成果，先后发表于Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、PNAS、Advanced Materials、ACS Nano等国际著名期刊。该研究工作得到了国家高层次青年人才项目、国家自然科学基金-国际合作（交流）重点项目、国家自然科学基金-面上项目、山东省重大科技创新工程项目（2019）、山东省重大科技创新工程项目（2021）、山东大学青年交叉学科创新群体基金和山东大学齐鲁青年学者科研基金等项目支持。