张瑞岩：PCI后双联抗血小板治疗停药方式与心脏事件风险的关系

副标题：前瞻性PARIS研究两年随访结果解读

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是当前应用最为广泛的冠心病治疗手段。国内外学者对于PCI术后严重出血和心肌梗死等不良事件对患者近期和远期风险的影响已经开展了广泛的研究。虽然国内外指南均推荐PCI术后给予双联抗血小板治疗(DAPT)，但对于PCI术后DAPT仍有一些重要问题尚未解答，如在广泛应用第二代药物洗脱支架的PCI时代，DAPT停药后的心血管事件发生风险是否随着时间推移而发生变化?不同DAPT停药的原因是否会影响心血管事件发生风险? 2013年9月1日，《柳叶刀》(Lancet)杂志在线发表了前瞻性PARIS研究的两年随访结果，这将有助于我们回答上述问题。【相关阅读】

研究目的及设计

PARIS注册研究的主要目的是观察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停药方式及其与随后临床事件的关系。次要目的是确定与DAPT停药相关的因素并评价其与出血和缺血事件的关系。

该前瞻性、国际性、多中心、观察性研究纳入了2009年7月1日-2010年12月2日在美国和欧洲15个研究中心接受PCI治疗的冠心病患者。所有患者在一处或一处以上冠脉成功置入支架且出院时给予DAPT治疗。于置入支架后1、6、12和24个月进行随访。

PARIS研究预先设定的DAPT停药方式包括医生建议停用(discontinuation)、暂时停用(interruption)和中断治疗(disruption)。医生建议停用定义为医生建议不再需要DAPT治疗的患者停用抗血小板治疗。暂时停用定义为由于外科手术需要而暂时停止抗血小板药物治疗，之后在14天内恢复DAPT治疗。中断治疗包括因出血或不依从停止抗血小板治疗。根据停药时间，进一步将DAPT停药分为短暂(1~5d)、暂时(6~30d)或持续停药(>30d)。主要不良心脏事件(MACE)定义为心血管死亡、明确的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血运重建。

研究结果

停药方式：两年随访期间最常见的DAPT停药方式是医生建议停用

PARIS研究共纳入5031例接受PCI治疗的患者，最终5018例患者被纳入研究。两年随访期间，总体的任何DAPT停药发生率为57.3%。医生建议停用的发生率为40.8%，暂时停用的发生率为10.5%，中断治疗的发生率为14.4%。1年随访时的任何DAPT停药、医生建议停用、暂时停用和中断治疗的发生率分别为23.3%、11.5%、4.6%和9.8%。30天随访时的发生率分别为2.9%、0.6%、0.3%和2.1%。

未停药持续DAPT治疗患者的平均治疗时间为686d，建议停用者为(382±169)d，暂时停用者为(357±202)d，中断治疗者为(230±201)d。DAPT暂时停用的平均时间为(6.2±5.7)d。

MACE发生率：74%的MACE发生于接受DAPT治疗期间

两年总体MACE发生率为11.5%(事件数558例)，大多数MACE(74%)发生于接受DAPT治疗期间。1年时的MACE发生率为7.4%(事件数363例)，30d时的MACE发生率为1.0%(事件数48例)。发生临床事件前DAPT应用状态不同患者的两年时心血管事件发生率见表。

不同DAPT停药方式MACE风险：医生推荐停用降低MACE风险，中断治疗增加MACE风险

不同DAPT停药方式的估算MACE风险如图所示。与持续DAPT治疗者相比，暂时停用者的MACE校正危险比(HR)为1.41(95%CI：0.94~2.12，P=0.10)。中断治疗者的MACE校正HR为1.50(1.14~1.97，P=0.004)，中断治疗后7天内、8~30天和30天以后的校正HR逐渐降低，分别为7.04(3.31~14.96)、2.17(0.97~4.88)和1.30(0.97~1.76)。相比之下，医生建议停用的患者MACE风险降低(HR=0.63，0.46~0.86，P=0.004)。

上述数据提示，在3种DAPT停药方式中，医生建议停用显著降低MACE风险，中断治疗显著增加MACE风险(7天时风险最高，之后逐渐降低)，而暂时停用DAPT(最长停用14d)未显著增加MACE风险。在排除了置入裸金属支架的患者之后和在采用不包括靶血管血运重建的MACE定义时，得出了相似的结果。针对MACE的各组成成分——心血管死亡、明确的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血运重建的单独分析得出了与MACE总体分析相似的趋势。

在DAPT暂时停用或中断治疗后，共发生93例MACE事件，与预期的63.1例事件相比额外发生了29.9例事件，即总体MACE事件的5.4%在统计学上可归因于DAPT暂时停用或中断治疗。心肌梗死、确切的或很可能的支架内血栓形成、靶血管血运重建和心血管死亡分别有15.0%、7.7%、4.1%和7.4%可在统计学上归因于DAPT暂时停用或中断治疗。

讨论

PARIS研究设计的主要优点与局限性

PARIS研究设计的主要优点包括预先对所有DAPT停药方式进行严格定义，同时纳入了所有符合标准的患者(all-comer)，更加贴近真实世界的PCI临床实践模式。同时，分析方法考虑到了DAPT停药随时间变化的特点。

PARIS研究设计的局限性包括该研究为观察性设计，无法进行因果关系分析，这可能对风险评估残留了混杂因素的影响。另外，该研究未收集精神状态、收入或种族等心理社会指标的详细信息，而这些指标可能影响到DAPT治疗的依从性和心血管风险。

PARIS研究并不是对持续DAPT治疗额外获益的否定

PARIS研究显示，持续DAPT与医生建议停用DAPT相比未能额外降低血栓风险。这一研究结果与以往发现的PCI后长期DAPT治疗具有潜在保护作用相矛盾。其原因可能是延长DAPT治疗的益处在置入第一代药物洗脱支架(DES)的患者更明显，第一代较第二代DES血栓事件发生率更高。而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES，这可能部分解释了持续DAPT未能额外降低血栓风险的结果。另外，医生建议停用DAPT虽然显著降低MACE风险，但主要由血运重建的差异所驱动，可能提示存在治疗偏倚。

PARIS研究并不意味着医生建议停用DAPT与降低心血管风险之间存在因果关系

医生建议停用DAPT降低心血管风险的原因可能是医生让风险极低的患者停用了DAPT，因为考虑到这些患者停用DAPT后MACE风险更低。相比之下，继续应用DAPT的患者基线时并存疾病和情况更多，有心肌梗死、糖尿病史的患者比例更高，这可能会增加MACE发生。

另外，从机制上来说，ACS是由不稳定斑块破裂，激活血小板，形成血栓所致。而血栓消失及血管内皮彻底修复过程漫长，这决定了ACS长期DAPT治疗的必要性和合理性。这是临床医生对ACS患者行抗血小板治疗时需要考虑的。

PARIS研究提示我们，DAPT后心脏事件的发生取决于导致停药的临床情况和原因。虽然PARIS研究显示持续DAPT与医生建议停用DAPT相比未能额外降低血栓风险，但是这可能与第二代DES时代血栓事件发生率较低有关。此外，由于PARIS的观察性研究设计，因此无法得出医生建议停用DAPT与降低心血管风险之间存在因果关系的结论。总之，PARIS研究为我们提供了PCI时代DAPT停药方式和心血管风险之间复杂相互作用的宝贵数据。