冉浩男教授：术中放疗技术在消化系统肿瘤应用的发展现状

恶性肿瘤的术中放射治疗（intraoperative irradiation，IORT）是指在手术中，充分暴露瘤床、未能完全切除或未切除肿瘤及周围转移淋巴结，并把放射敏感的正常组织牵拉到照射野外，在直视下对以上区域行一次大剂量照射，以期最大限度杀灭肿瘤细胞，防止或减少正常组织损伤的一种治疗方法 。广义IORT按照照射的方式不同分为术中电子束放射治疗（IOERT）、术中高剂量率后装放疗（HDR-IORT）、低能量X线术中放疗（Low-KV IORT）和术中粒子植入。

1 术中放疗的历史

术中放疗（Intraoperative Radiation Therapy，IORT）已有100多年历史。自上世纪60年代，由于超高压装置的使用，辅助工具的改进和临床经验积累和探索，发展很快。术中放疗起于胃肠，现已广泛应用于头、颈、胸、腹，以至全身，适应证扩大，病种增多，呈蓬勃发展的趋势，结合术中放疗的多种形式的综合治疗正在兴起，很多学者正进行深入研究，特别是近30多年来，5届国际术中放疗学术会议的召开（第一届 Toledo/U.S.A,1986年；第二届Innsbruck/Au tria,1988年；第三届Kyoto/Japan,1990年；第四届Munich/Germany,1992年；第五届Lyo France,1994年）标志着术中放疗的深入开展。第4、5届会议指出术中放疗是多种学科协作的模式。

1907年Beck首先开展晚期胃癌的术中放疗，报道了7例能手术切除的胃癌和1例肠癌术中放疗的经验。使用的方法是将肿瘤牵拉至腹部切口处进直接照射，并提出射线不能达到深部组织，则深部组织必须靠近射线。1915年Werner用可移动球管的X线机直接照射胃和大肠癌，其方法基本上与Beck相同。20世纪30年代，随着50～100kV近距离X线设备的应用，术中放疗技术得到进一步发展，20世纪50年代使用高能量常电压技术。1959年德国开始使用了90～150kV的X线照射治疗，也成为第一个将术前远距离放疗和单一术中放疗联合运用者。20世纪60年代在日本兴起了高电压装置，70年代在美国得到发展，80年代扩展到欧洲、亚洲。在近30年里，随着高剂量率后装术中放疗、可移动式的高能电子线术放疗（IOERT）、低能X线放疗的出现和粒子植入的应用，术中放疗得到了快速的发展和广泛的临床运用。

2 术中放疗在中国的发展历史

1972年吴桓兴、曾逖闻、王连元等用50kV接触治疗机率先开展IORT，治疗肺癌和胃癌，因能量低穿透力差，不能大面积照射而限制了发展。1979年北京医院刘明远、潘瑞芹，解放军总医院温赞铭、曾逖闻、蒋彦永、陈国雄等，先后开展腹部术中放疗，使用岛津BTR-25电子感应加速器，治疗胃癌、胆管癌。1987年解放军总医院黄孝迈、曾逖闻、孙玉鹗等开展肺癌术中放疗，认为I、II期患者最适合。同年，中日友好医院鐘毓斌、潘瑞芹等开展胰腺癌术中放疗，1988年解放军总医院陈国雄宋少柏等开展直肠结肠癌术中照射，1989年中日友好医院对脑部恶性胶质瘤开展IORT。由于国内同道兴趣增加，1990年开办了全国IORT学习班，到会有浙江、江西、安徽省肿瘤医院10个单位，观摩术中放疗。1991年，军事医学科学院、三O七医院、无锡市人民医院、空军总医院相继开展了IORT。1992年在解放军总医院召开了国际性以IORT为主的综合治疗会议，到会有30个单位。尽管如此，由于当时设备条件限制，术中放疗技术没有得到进一步发展。直至2010年后，更多先进的术中放疗设备进入我国后，该项技术又重新被临床所关注，目前包括：天津、北京、上海、黑龙江、吉林、辽宁、河北、河南、浙江、四川、广东、海南、新疆、甘肃等多个省市自治区的多个医疗单位均已开展，其中海南成立了全国第一个术中放疗培训基地。目前已治疗脑瘤，头、颈、食管、乳腺、胃、胰腺、胆管、宫颈、结肠、直肠、腹膜后肉瘤，骨肿瘤、肾癌等多个病种千余台手术，和常规治疗比，均体现出一定的优势。

3 术中放疗的优缺点

术中照射在手术同时进行一次完成，是一种有效又大大缩短疗程的综合治疗模式。其优点在于：手术中能直视肿瘤或瘤床有针对性的对其进行照射，既直接治疗病灶使肿瘤接受最大剂量的辐射，又保护周围正常组织，改善了治疗比。一次大剂量打击不利肿瘤细胞修复，超出了细胞存活曲线“肩剂量”显示明显生物效应。此外，术中放疗的急性反应范围相对局限，不影响术后的序贯治疗。无论是作为根治剂量或是术后外照射的补充剂量，均能在不增加局部放射反应的同时，提高局部控制率。另外，有证据显示，一次大剂量照射能够抵消手术渗出液对残留肿瘤细胞的刺激作用。同时还可以诱导局部免疫，更好地实现局部控制。

从上世纪70年代，我国应用的术中放疗基本为电子线设备，且体积相对庞大，对手术间的要求更高，导致很多中型医疗单位开展此项技术较为困难。随着技术的不断发展，设备不断更新，目前，国内应用的更多为50-100kV的低能X线术中放疗设备。此类设备不仅体积小，重量轻，而且防护要求也低，便于更多的单位应用。此类设备由于能量低、穿透力弱的特点，可以更好地保护肿瘤或瘤床周围的敏感器官，针对非肉眼残留或残留肿瘤组织较少的靶区，能实现更好的区域辐射剂量。

然而，术中一次性照射也有它的不足：由于手术瘤床不规则，而目前的术中放疗设备施用器多为规则形状（球形、针型、平面），因此，有些瘤床的适形程度相对不足，若要保证靶区剂量覆盖范围，可能要包括部分正常组织。又因为单次大剂量照射，可能引起放疗并发症发生或引起正常组织癌变。所以，术中放疗剂量一般控制在15-25GY范围，多数情况可联合外照射。

尽管术中放疗存在一定的局限性，但只要严格掌握适应症，尽量避开重要器官、选择适当IORT和IORT与EBRT的结合方式，处方剂量充分考虑照射野内部器官和组织，就能充分发挥IORT的优势。

4 术中放疗在消化系统中的应用

影像学的发展和其他诊断手段的提高，改善了诊断水平。但常见的腹部恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌以及直肠癌，在确诊时多数患者病期已为中、晚期，相当一部分患者失去了手术机会。尽管外科、麻醉技术长足进步，扩大手术范围，但胰腺癌切除机会很低、预后差，胃癌、直肠癌手术后多死于局部复发。腹部恶性癌瘤多为腺癌，惯用的体外放射治疗剂量对敏感性差的腺癌常常疗效不满意。若加大外照射量，必然增加小肠及其他脏器的放射损伤。目前，胃癌、胰腺癌、直肠癌主要问题是局部及近邻区域复发与转移，扩大根治手术并不能明显改善预后，一般外照射放疗所给剂量又受到限制。由于术中放疗的特点，在术中照射时将正常小肠及其他组织器官推移至治疗范围以外，或用铅挡块保护，可大大降低受量。因此，术中放疗能补充手术切除之不足，又避免高量外照射时造成较多损害正常组织的缺陷。术中放射治疗、术前放疗以及术后照射与手术治疗有机的结合可望改善疗效。难以切除或复发的病例，可先行术前外照射，手术尽可能切除病灶，配合术中放疗。能有切除可能的中晚期肿瘤患者，应先行根治性切除术，加术中照射。手术后是否补充外照射，根据术中所见及手术病理标本检查结果而定。开腹后遇见不能切除局部晚期癌，或单纯术中放疗，或术中照射加术后放疗以争取较好的姑息结果。由于术中放射治疗技术的开展，联合放疗与手术治疗的结合，将为腹部肿瘤综合治疗提供一个新途径。 

目前，国内外针对消化道肿瘤的术中放疗研究逐渐增加，如：胰腺癌、直肠癌等，已经得到了大量实验结果，证实了安全性和有效性。与此同时，多个病种的顶级专家共同成立了专业的学术组织，并且制定了我国的专家共识（指南）。通过术中放疗技术的应用，在某种程度上扩大了手术的操作范围，同时也降低了手术后复发风险，让肿瘤治疗通过多学科协作的方式得到更好的疗效。

截至目前目前为止，全国开展术中放疗技术的省级医疗单位已经超过50家。尽管如此，相比外照射放疗而言，术中放疗仍然处于初级阶段，还有很多医疗难点需要我们更多的临床科研人员一起实践，积累经验使得该项技术能够更好地发挥优势，最终让更多的肿瘤患者获益。

5 术中放疗的未来

20年来术中放疗治疗各种肿瘤，很多研究单位已积累了重要的经验。单独IORT或IORT加外照射，已显示出一次大剂量照射，可以改进治疗比，而且局部控制较常规好。京都大学IORT治疗胃癌，麻省医院治疗结肠癌，取得明显进步，提高了生存率。因而在西德慕尼黑召开的第四届国际术中放疗会议上指出，术中放疗是多种学科协作成功的模式。术中放疗起始于胃肠系统，现已广泛应用于头颈胸腹至全身，病种增多，适应证扩大，呈蓬勃发展趋势。1993年国际放射肿瘤会议Abe教授指出，提高局部控制率，术中放疗是重要手段之一。结合术中放疗多种形式的综合治疗正在兴起，很多学者正进行深入研究，预示在不久的将来，会结出更多的丰硕成果。 

术中放疗的缺点，合适的剂量必需一次照射，要选择这种独特的剂量是困难的，由于瘤床位置、大小、规则程度，以及残留肿瘤细胞多少、细胞病理类型等诸多因素，导致一次剂量消灭肿瘤的程度不一，换句话说，IORT的适应证是受限制的。从分析积累的IORT临床资料来看，如何增加IORT的作用，提高IORT的治疗效果，应考虑以下几个方面。

1、放射增敏

在IORT时，由于直接暴露了肿瘤及其血供动脉，因此在IORT前，用动脉灌注增敏剂能在肿瘤浸润区获得增敏的效益。有研究者以C3H／He小鼠自发乳癌皮下移植的动物模型进行实验，电子束一次照射前20mim给予增敏药物注射，结果显示生物效应提高了1.8倍，且随着剂量增加效果更明显。 

2、合并加温

高温与放射二者有协同作用，实验证实，乏氧细胞对高温敏感甚或更为敏感。高温对放射抗拒的S期细胞作用强，高温能阻碍放射损伤的修复。一些学者观察到IORT后2450MHz微波加温43.5℃，20min可获得1.28倍的增敏效益，如果同时应用低浓度的增敏药物则可使增敏率提高到1.84倍。在手术暴露肿瘤，可以用热疗选择性加温相对的更容易。 

3、合并低氧

有些学者使用被正常组织动脉内注射血管收缩剂的方法造成缺氧，取得放射防护效应。IORT时提供了直接术中钳闭动脉以造成正常组织缺氧的机会如照射前5min开始钳闭小肠动脉加IORT一次照射2000cGy，可获得小肠粘膜接近于完全被防护的效应,当然，现有的设备已经可以做到人工规避小肠组织，亦可实现完全防护。但是，针对其他危及器官的保护，此项实验为其提供了理论支持。

4、合并外照射放疗

外照射放射治疗，是肿瘤三大治疗手段之一，也是肿瘤常规的治疗手段。超过70%的肿瘤患者需要辅助性放射治疗。无论从应用范围、设备先进性、技术的成熟性都达到了一定的高度。但是，由于射线的本质特性和治疗方式方面，外照射都无法规避正常组织过度辐射的情况，因此，导致很多情况下是由于周围敏感器官的限制，无法达到根治剂量。因此，术中放疗可以弥补此不足，即通过术中放疗联合术后放疗的模式，提高局部辐射剂量的同时应用常规或降低外照射的剂量，是靶区范围内达到根治剂量，同时周围正常组织低辐射的效果。

术中放疗有100多年的历史，包括：美国、德国、法国、英国、西班牙、日本等国家已经形成相对成熟的技术体系以及团队。国内开展较晚，但是近10年来，该技术在国内发展迅速，也受到了更多专家、学者的关注，各种协作组、多中心临床试验逐渐增多，我们也希望通过努力，得到更多的数据，使术中放疗技术更好的发展。