ADA 2013：减重手术在T2DM治疗中的地位

近年来，减重手术已成为糖尿病治疗领域的研究热点之一。
第73届美国糖尿病学会（ADA） 年会的ADA/欧洲糖尿病研究学会（EASD）联合专场针对这一话题，分别从减重手术的临床实践、减重手术对神经内分泌学及微生物学的影响等方面进行了热 烈的讨论。此外，本届年会首次以“专家见面会”（Meet The Expert）的形式来促进参会者与专家面对面的交流，其中最有学术影响力、听众反响 最热烈的便是“患者减重手术后临床管理”专场。
美国克利夫兰医学中心肖尔（Schauer）教授报告了有关减重手术治疗2型糖尿病（T2DM）的临床研究结果。
他在报告中对4项随机对照试验（RCT）进行了分析，发现与药物治疗相比，减重手术在降低血糖水平方面更为有效。然而，手术患者的心血管（CV）风险 却有所增高。此外，不同的手术方式对患者预后及长期糖化血红蛋白（HbA1c）水平有影响。克利夫兰医学中心的一项研究显示，接受腹腔镜下可调节胃绑带术 （LAGB）的患者长期HbA1c波动最小，6年时间里为-0.2±1.8%，接受腹腔镜下“Y”型胃肠短路术（RYGB）患者HbA1c波动最大，接受 腹腔镜袖状胃切除术（LSG）者次之。与LSG和LAGB相比，接受胃旁路术患者的短期（52%）及长期（31%）完全缓解率均显著较高，而且复发率较低 （17%）。 在减重手术降低血糖机制方面，体重减轻肯定是一个主要因素，但可能还存在其他机制。

最后，肖尔教授综合了ADA、美国临床内分泌医师学会（AACE）及国际糖尿病联盟（IDF）指南推荐，认为对于存在未控制的糖尿病 （HbA1c＞7.0%）和肥胖［体质指数（BMI）＞30］患者，应考虑接受减重手术。但是他也提到，由于目前关于减重手术的研究证据级别仍不太高，未 来仍需更多的多中心随机研究以进一步明确减重手术在T2DM治疗中的地位。
减重手术后，机体生理功能可能发生的变化
大脑区域活动的改变 美国哥伦比亚大学医学中心格列布特（Geliebter）报告了术后患者肠-脑轴的功能变化。
格列布特等进行了两项研究，均针对相对健康、无糖尿病但有严重肥胖（BMI＞40）的女性患者，一项研究分别在其接受RYGB术前和术后第2、第5个 月时检测其肠道激素水平；另一项则采用功能磁共振成像（fMRI），通过给患者看不同热量食物的照片，对其念食物名字，评估不同的模拟食物热量刺激对大脑 区域活动的影响。结果显示，术后患者中脑边缘通路活性下降，使患者食欲降低，且在其面对高热量食物时更为明显。这有助于帮助患者恢复其大脑对高热量食物的 反应，使其降至正常体重者的水平。
研究者认为，大脑活动的改变可能是RYGB减重的另一可能机制，与肠肽分泌改变有关。从理论上说，该发现可能将来会有助于开发模拟上述神经作用的药物。

肠道菌群变化 

胃旁路术也会造成人体微生物区系成分和代谢物的改变。法国巴黎第六大学克莱门特（Clément）在报告中提到，减重手术会造成系统和 组织炎症增多，但是机体微生物环境的改变对此有何影响尚不清楚。既往研究显示，肥胖会造成产氢和耗氢的产甲烷菌增多，以提高对食物的利用度，这会造成宿主 免疫，并改变宿主的基因表达；同时也会出现产丁酸细菌的过度表达，造成从食物中提取的热量增多，因为丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源。而RYGB则会增 加兼性厌氧菌的数量，使产甲烷菌减少，并降低厚壁菌的比例。可见，菌群变化与食物摄取和肥胖有关，但当对食物摄取进行校正后，菌群变化与肥胖仅有50%的关联度。
此外，克莱门特等研究显示，肠道菌群变化与代谢和炎症表型间存在显著关联。目前尚不能完全解释以上问题，因为动物模型还需进一步完善，更无法在人类中证实其因果关系。

减重手术后临床管理
在以“患者减重手术后临床管理”为主题的“专家见面会”上，参会医生与美国克利夫兰医院内分泌、糖尿病与代谢科卡什亚普（Kashyap）教授展开对话，问题包括患者血糖维持、肠促胰素（Incretin）与胃旁路术关系等。
问题1：我认为，所谓糖尿病的“缓解”并非真正意义上的缓解，而是一种状态的维持。您认为，对于减重手术后患者血糖维持，应选择什么药物，二甲双胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂还是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）？
卡什亚普教授：首先我们需要确定患者接受的是何种减重手术。许多研究均提示，与袖状胃切除术相比，胃旁路术益处更大。对于糖尿病复发的患者，应确定其 之前有无真正缓解。ADA提供的定义是，患者经用药后血糖降至正常水平，并维持一年以上，称为生化缓解。但我们并不知道到底缓解能维持多久，就我个人而 言，我认为体重重新增加与糖尿病复发有关。我们也经常看到，减重手术并不能使患者体重下降应有的幅度，而二甲双胍是胰岛素增敏剂，有助于帮助预防患者体重
反弹，是一个较好的选择。但是须注意的是，某些药物在接受胃旁路术的患者中会过度吸收，所以对于二甲双胍，我没有用最大剂量，而是用 500 mg bid。《糖尿病护理》（Diabetes Care）上一篇文章显示，胃旁路术后药物的生物利用度会升高。
问题2：许多患者在接受减重手术后糖尿病仍会复发。您认为，对于减重手术后患者的维持用药应怎样？
卡什亚普教授：我同意您的观点。但我也见过几例患者，其在接受袖状胃切除术后体重下降非常理想，但是很快又反弹。这还是残余胰岛β细胞功能的问题，对 于晚期疾病，《外科学年鉴》（Ann Surg）上一项纳入约600例患者的研究也提示，对于糖尿病超过10年的患者，我可以很肯定地说，不要指望根治糖 尿病。对于用药已近6个月的患者，此时是很好的停药时机，因为这时他们的体重已下降很多，可以考虑停药，看看接下来3个月的情况。
对于之前使用胰岛素的患者，我们尽量将其维持在基础剂量，仅仅是剂量方面。此外，应尽量避免使用短效胰岛素，因为其有可能导致高血糖症。在药物方面，如果患者术前已使用噻唑烷二酮类（TZD）药物，则术后可以继续使用该药作为胰岛素增敏剂，这是合理的。
问题3：能否请您谈一谈肠促胰素水平与胃旁路术的关系？
卡什亚普教授：我们进行了一项代谢研究，原本认为胃切除75%的患者的热量消耗会减少，但是我们发表在《糖尿病护理》上的2年数据显示，其接受袖状胃 切除术患者的脂肪摄取却显著增加，尽管未达行胃旁路术者的水平（其他研究者也注意到这一点），但是在袖状切除术患者中同样也有显著的肠降血糖素效应。我在 胃旁路切除术患者中也见到同样现象。这是因为患者原本正常的胰岛素敏感性在接受胃旁路术后变得高于正常。因此，即使在糖尿病患者中，也有许多低血糖患者。