免疫治疗毒性的十大问题
2019-09-03 汪波 高锐 肿瘤资讯
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICPis）在肿瘤领域中取得了重大进展，目前FDA批准的ICPi主要针对细胞毒T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA4）和程序性死亡受体（programmed death-1 receptor， PD-1）及其配体PD-L1（programme
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICPis）在肿瘤领域中取得了重大进展，目前FDA批准的ICPi主要针对细胞毒T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA4）和程序性死亡受体（programmed death-1 receptor， PD-1）及其配体PD-L1（programmed death ligand-1），这些ICPi已成为部分肿瘤的标准疗法，如黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞癌等，其治疗相关毒性也引起越来越多人的关注。
汪波，科主任 肿瘤学博士，中山大学附属第七医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室副主任，广州抗癌学会淋巴瘤专业委员会 副主任委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗青年委员会副主任委员，广州抗癌协会脊柱肿瘤专业委员会副主任委员，广东省肝脏病学会综合治疗委员会副主任委员，广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员，广东省临床医师学会精准治疗专业委员会常务委员，广东省中西医结合协会肿瘤专业委员会常务委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员.
高锐，住院医师 肿瘤学博士，中山大学肿瘤医院肿瘤学博士，擅长肿瘤内科治疗（化学治疗、靶向治疗）的临床工作及基础研究，多次荣获国家奖学金，在华南国家重点实验室从事五年肿瘤学研究工作，参研3项国家级重点科研项目，深入探究肿瘤发生及转移的分子机制，现发表SCI论文1篇.
免疫相关不良事件（immune-related adverse events， irAE）一般发生在ICPi治疗后数周至3个月内，可累及任何器官或组织，常见于皮肤、胃肠道、肺、内分泌系统、骨骼肌肉系统等，严重者出现神经系统病变或心肌炎，甚至危及生命，所以在ICPi治疗前必须对患者进行irAE易感性评估，并对患者和医护人员进行irAE的宣教。
一、皮肤毒性
皮肤毒性是ICPi治疗中最常见的不良事件，ipilimumab发生率为43%~45%，纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗为（pembrolizumb）为34%，通常出现在治疗的早期。常见的皮肤毒性包括皮疹、瘙痒和白癜风，少见的包括斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感。根据其组织病理学表型，皮肤毒性分为4类：炎症性皮肤病、免疫性大疱性皮肤病、角质形成细胞改变、有黑素细胞改变引起的免疫反应。
患者在ICPi治疗中出现皮肤毒性，需要评估其严重程度，指南推荐使用不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）来评估，第4版CTCAE将其分为4级。1级皮肤不良反应可继续使用ICPi，避免接触皮肤刺激物，避免暴露在阳光下，推荐局部使用润肤剂和/或口服抗组胺药。2级皮肤不良反应可继续使用ICPi，治疗包括局部使用润肤剂和中/强效皮质类固醇激素，口服抗组胺药，每周检查皮肤，若不见好转，中止ICPi直至皮肤不良事件降为1级。3级皮肤不良反应立即停用ICPi，直至皮肤不良事件降为1级，与患者沟通后，可重新使用ICPi。治疗包括局部使用润肤剂和强效皮质类固醇激素，口服抗组胺药，严重者可全身性的应用皮质类固醇激素。4级皮肤不良反应立即停用ICPi，住院治疗并请皮肤科医生协诊。
（一）肝脏毒性
在接受常规剂量ICPi治疗的患者中，肝炎的发生率为5%-10%。在治疗前需要检查患者是否有肝炎症状和体征，检测血清转氨酶和胆红素水平。肝脏毒性可分为4级，1级患者可继续使用ICPi，监测肝功。2级暂停ICPi治疗，复查ALT/AST继续升高，予口服泼尼松龙，一旦改善，激素减后可继续使用ICPi。3级中止ICPi治疗，ALT/AST<400并且胆红素/INR/白蛋白正常，口服泼尼松龙，严重者予大剂量类固醇激素治疗。4级永久停止ICPi，予大剂量类固醇激素治疗，可考虑肝活检术。
常见的胃肠道不良反应有腹泻、小肠结肠炎等。在接受CTLA-4单抗治疗的患者中，腹泻的发生率为27-54%，结肠炎的发生率为8%~22%。胃肠道毒性是抗CTLA-4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重的的毒性反应，是导致治疗中断的首要原因。而有关抗PD-1单抗相关胃肠道irAE数据非常少。
指南推荐使用CTCAE来评估严重程度，第4版CTCAE将其分为4级。1级胃肠道毒性可继续使用ICPi，予口服补液、止泻药物，避免高纤维/乳糖饮食等治疗。2级立即停用ICPi治疗，予全身糖皮质激素治疗。3/4级立即停用ICPi治疗，予全身糖皮质激素治疗，静脉使用糖皮质激素3~5天内有效者可转为口服；无效者可转为免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、他克莫司）治疗。
三、肺炎
接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的患者肺炎发生率高于抗CTLA-4单抗治疗，联合治疗后肺炎发生率明显增加，常见的呼吸系统症状包括咳嗽、呼吸困难，发生率约20%-40%，肺炎的发生率约2%~5%。这类肺炎的影像学特点缺乏特异性，主要特征包括毛玻璃样变、原发性机化性肺炎样表现、间质性肺炎和过敏性肺炎的特点。推荐有症状的肺炎患者行胸部CT和包含支气管肺泡灌洗的支气管镜检查，协助鉴别诊断。肺炎可分为4级，1级肺炎可酌情推迟治疗，每2~3天监测症状体征，若进展按2或3~4级治疗。2级肺炎立即停用ICPi治疗，行影像学评估，口服泼尼松龙，症状恢复后4~6周开始逐渐减量，当减量至10mg时或更少量时可考虑重新启用ICPi。3/4级肺炎永久停用ICPi治疗，收治入院，予大剂量静脉注射皮质类固醇激素，2天后若患者一般状况或影像学没有好转，应加用免疫抑制剂方案，如英夫利昔单抗、MMF、环磷酰胺，同时加用广谱抗菌素。
四、内分泌毒性
内分泌系统毒性通常包括甲状腺疾病、垂体炎、I型糖尿病等。
甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进和减退，其中甲状腺功能减退更为常见。目前，ICPi治疗后出现甲状腺功能紊乱的分子机制尚未明确。ipilimumab治疗中甲状腺功能障碍发生率为1%~5%，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗、atezolizumab为5%~10%，ipilimumab联合纳武利尤单抗发生率增加至20%。患者即使是亚临床甲状腺功能减退，若有甲状腺功能减退相关主诉均需要考虑使用甲状腺激素替代治疗。有症状的甲亢的患者需要使用β受体阻滞剂，若症状未缓解需要中断ICPi的治疗，直至症状消失。
垂体炎在抗CTLA-4治疗后的患者中可发生，抗PD-1和PD-L1治疗的发生率极低。目前，抗CTLA-4治疗诱导垂体炎的机制尚不清楚。患者临床症状包括乏力、厌食，头痛和视力障碍等。脑部磁共振提示肿胀或扩大的脑垂体，血促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、卵泡雌激素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。脑垂体炎可分为3级，1级脑垂体炎可继续ICPi，同时予适当激素替代治疗。2级脑垂体炎需立即中断ICPi治疗，口服泼尼松龙，48小时后症状无改善，按3级处理。3级脑垂体炎立即停用ICPi治疗，予大剂量类固醇激素治疗。
五、风湿免疫毒性
风湿免疫毒性在接受抗PD-1单抗治疗的患者中的常见症状包括轻或中度的肌痛或关节痛，发生率约2%~12%，其他表现形式为脉管炎、多肌炎、颞动脉炎等。风湿免疫毒性可分为3级，1级可序贯应用ICPi治疗，予对乙酰氨基酚和/或非甾体类抗炎药止痛。2级以上应立即停用ICPi治疗，予口服泼尼松龙10~20mg/d，大关节考虑关节内类固醇激素注射治疗，症状严重者推荐尽早请风湿科医师协诊，考虑应用大剂量皮质类固醇激素和TNF-α受体阻断剂。
六、肾毒性
肾毒性在ipilimumab和抗PD-1单抗治疗的患者中发生率不足1%[22]，ipilimumab联合纳武利尤单抗发生率增加至4.9%。在每次使用ICPi之前，都应该监测血清肌酐、尿素氮和电解质水平，早期控制肾功能不全。肾毒性可分为4级，1级可继续应用ICPi治疗，每周复查肌酐，如有恶化，按照相应管理标准进行。2级肾毒性立即停止使用ICPi，水化同时48~72h监测肌酐，如果没有改善，与肾病科专家讨论是否需要活检，考虑予口服泼尼松龙治疗。3/4级肾毒性立即停止使用ICPi，每24h监测肌酐，尽早与肾病科专家讨论是否需要活检，予大剂量类固醇激素治疗，如有恶化，可以进行肾脏替代治疗。
七、神经系统毒性
神经系统毒性在接受抗CTLA-4单抗治疗的患者中的发生率为3.8%，在接受抗PD-1单抗治疗的患者为6.1%，接受抗CTLA-4和抗PD-1单抗联合治疗为12%。一般发病时间在6-13周之间，包括的神经系统事件有多神经病、面神经麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利综合征、可逆性后部白质脑病、横贯性脊髓炎、肠神经病、脑炎和无菌性脑膜炎。可根据临床表现、颅脑影像学检查、神经传导检查和腰椎穿刺术辅助诊断，尽早获得神经内科医师的协助。神经系统毒性可分为3级，1级可降低停用ICPi的标准，如继续使用则应监控症状1周，如有改善可停止监控。2级应立即停用ICPi，予泼尼松龙治疗，普瑞巴林或度洛西汀止痛。3级应立即停用ICPi，住院治疗，予大剂量甾体类药物，静脉注射泼尼松龙。
八、血液系统毒性
血液系统毒性在接受ICPi治疗的患者中发病率很低，不良事件包括再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜等。血液系统毒性可分为4级，治疗上予成分输血，大剂量皮质类固醇和免疫抑制剂治疗，及时请血液科医师协诊。
九、心血管系统毒性
心血管系统毒性在接受ICPi治疗的患者中发病率不足1%，与单独使用纳武利尤单抗（发生率0.06%）相比，ipilimumab联合纳武利尤单抗发生率增加至0.27%。其表现形式包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能损害。诊断包括临床表现、心电图、BNP、超声心动图、心脏MR等，心脏毒性可分为4级，出现后应立即停用ICPi，尽早咨询心内科医师，可予大剂量皮质类固醇激素治疗，必要时加用免疫抑制药物，如英夫利昔单抗、MMF、ATG。
十、眼部毒性
眼毒性在接受抗ICPi治疗的患者中的发生率<1%，主要不良事件包括眼球炎症（外周溃疡性角膜炎、葡萄膜炎、伏格特-小柳-原田三氏综合征）、眼眶炎症（甲状腺相关眼眶病、sceritis、肌炎、神经炎、泪腺炎）、视网膜及脉络膜疾病（脉络膜新血管生成、黑色素瘤相关视网膜病变）。眼部毒性可分为4级，1级可继续使用ICPi治疗，1周后复查。2级立即停用ICPi，对巩膜表层炎和前葡萄膜炎可局部应用类固醇激素，严重的眼球和眼眶炎症予系统使用皮质类固醇激素。3/4级眼毒性永久停用ICPi治疗，立即请眼科医师协诊。
随着免疫治疗的应用，目前，已有相关指南对免疫治疗毒性进行总结，临床上仍需要大量前瞻性研究对患者进行分级随访，让临床医生对接受免疫治疗的患者的不良反应有一定的预测和评估能力。
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