New Engl J Med：减肥药研发获重大突破，三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点
2017-08-30 刘盼盼、王新凯 奇点网
肥胖是一个全球性的健康问题，会导致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有19亿人被列为超重，其中有6亿肥胖患者。肥胖已经对人类社会医疗保健造成了重大负担。
然而，目前的药理学治疗只实现了相当适度（5-8％）的体重减轻[2]。 因此，减肥药，仍然是未能满足的巨大医疗需求。开发可以安全而有效地减轻体重的新型治疗剂不仅意义重大，而且利润可观。
科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到，患者体重减轻与血清中GDF15水平升高相关，由此提出了GDF15与体重调节之间的联系[3]。在动物模型中科学家们发现，GDF15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象[4]。这也让GDF15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。
但是之前有研究证明GDF15还涉及多种生物学功能，包括癌症恶病质（恶性肿瘤晚期患者出现的机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱的表现）、肾脏和心脏衰竭、动脉粥样硬化以及代谢异常等[5]。
由于GDF15这种牵一发而动全身的复杂作用，再加上一直以来科学家们对于GDF15介导体重减轻的信号传导和作用机制，包括相关受体，都知之甚少。这也就导致了利用GDF15治疗肥胖的潜在价值，也就一直没有取得大的突破。
就在今天，《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德（NVO）、礼来（LLY）、强生（JNJ）三家制药巨头研究人员的三篇独立文章，明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员敲低GFRAL表达或阻断GFRAL与GDF15相互作用，会导致进食增多和体重增加，以及葡萄糖耐量异常[6-8]。
丹麦诺和诺德公司、礼来制药和美国强生公司
这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体，为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。也就是说，靶向增强GDF15-GFRAL信号通路介导的摄食抑制，可以有效治疗饮食导致的肥胖。NVO相关人员表示，靶向GFRAL的药物有望在两到三年内进入诊所。
JNJ研究与发展实验室的研究人员，首先尝试通过皮下注射GDF15观察对动物模型体重的影响。结果发现，在给予饮食导致肥胖的小鼠皮下注射GDF15六小时后，食物摄取量开始减少，6天后观察到食物摄取量和体重均小于对照组。
因饮食引起肥胖的小鼠在给药后体重变化
为了进一步观察GDF15在更高等动物中的作用，研究人员又向猕猴皮下注射人GDF15血清蛋白重组体（HSA-GDF15），2周后发现猕猴摄食减少，4周后对照组猕猴体重上升，而实验组猕猴体重下降。另外研究还表明，注射GDF15剂量相对越高，猕猴食物摄取和体重减少越明显。
临床监测还显示，接受治疗的动物均没有出现不适的迹象，这也更加强调了GDF15治疗肥胖症的潜力。
GDF15究竟是怎样发挥抑制摄食和减少体重的作用？为了寻找GDF15抑制能量摄取的胞内受体，三个研究团队分别下了不少功夫。
JNJ研究人员利用细胞芯片技术测试了4493个膜蛋白，找到了其中5个可能与GDF15结合的“嫌疑对象”，然后利用荧光激活细胞分选系统逐一测试，发现只有表达GFRAL的细胞可以与GDF15特异性结合。
LLY团队则是通过免疫沉淀技术，发现GDF15仅与标记GFRAL的细胞裂解物结合，且可紧密结合于高表达GFRAL的细胞。
NVO团队先是找到了可以表达跨膜蛋白细胞外域的2762个序列，然后通过次级免疫荧光及流式细胞仪技术进行观察，发现CDF15只与表达GFRAL的细胞结合。
在锁定GFRAL这个唯一的嫌疑之后，研究人员猜想，GFRAL或许是CDF15的依赖性受体，并在抑制摄食和降低体重过程中发挥关键作用。
为了验证猜想，三组研究人员分别尝试敲除小鼠GFRAL基因，在为小鼠注射GDF15后，三组结果均显示，所有小鼠均未出现摄食减少和体重减轻。
与野生型小鼠未注射GDF15（黑色实心圆点）、野生型小鼠注射GDF15（黑色实心方块）相比，敲除GFRAL基因（无论是否注射GDF15）都不能降低小鼠体重。
也就是说，缺乏了GFRAL后，CDF15减肥的神奇功能就失灵了。另外，LLY团队还通过单克隆抗体抑制GDF15与GFRAL的相互作用，得到了相同的结论。
在实验过程中研究人员注意到，GDF15基因32位点由色氨酸突变为丙氨酸过程中，与GFRAL的结合未受影响，但其介导的摄食抑制功能减弱。难道GDF15基因32位点的突变还影响了其它受体与GDF15的结合？进一步研究发现，GDF15与GFRAL的相互作用，还需要辅助受体RET的参与。
根据研究，GFRAL的表达在体内受到极大的限制，到目前为止研究人员确定GFRAL的表达仅限于小鼠、灵长类动物及人类的中枢神经系统，并且集中在脑后部及孤束核区域。由此看来，GDF15是在辅助受体RET的参与下与GFRAL细胞受体结合，构成了GDF15介导摄食抑制的完整信号通路，产生厌食作用从而导致体重降低。
这三项研究，均是首次揭示GDF15介导体重减轻的生理和细胞机制，并证明GFRAL的缺陷不利于GDF15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。
研究人员表示，GFRAL作为GDF15受体的确定，将推动这一领域的工作进展，包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对GDF15-GFRAL信号通路的发现，将很快应用于临床研究，以充分评估其治理肥胖的巨大潜力。
凭借三大制药巨头的实力，靶向GDF15-GFRAL信号通路的减肥药相信很快就会到来。
原始出处：
[1]Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The lancet, 2014, 384(9945): 766-781.
[2]Heymsfield S B, Wadden T A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(3): 254-266.
[3]Brown D A, Moore J, Johnen H, et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 in rheumatoid arthritis: a potential marker of erosive joint destruction[J]. Arthritis & Rheumatology, 2007, 56(3): 753-764.
[4]Chrysovergis K, Wang X, Kosak J, et al. NAG-1/GDF15 prevents obesity by increasing thermogenesis, lipolysis and oxidative metabolism[J]. International journal of obesity (2005), 2014, 38(12): 1555.
[5] Adela R, Banerjee S K. GDF-15 as a target and biomarker for diabetes and cardiovascular diseases: a translational prospective[J]. Journal of diabetes research, 2015, 2015.
[6]Shannon E Mullican,Xiefan Lin-Schmidt,Chen-Ni Chin,et al.GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates.doi:10.1038/nm.4392
[7]Paul J Emmerson,Feng Wang,Yong Du,et al.The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL.doi:10.1038/nm.4393
[8]Linda Yang,Chih-Chuan Chang,Zhe Sun,et al.GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand.doi:10.1038/nm.4394
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