读书报告 | 免疫检查点抑制剂输注时间与肺癌患者治疗结局的关系

导读

癌症可能会破坏人体的昼夜节律系统，时间基因的突变被认为与实体瘤中癌细胞增殖和凋亡有关。多项随机对照试验发现，根据昼夜节律给予化疗可提高患者耐受性和疗效。有研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）的每日输注时间与转移性黑色素瘤患者的OS相关。一项回顾性研究发现，上午接受纳武利尤单抗治疗的转移性NSCLC患者比下午的临床疗效更好。但是，ICIs的半衰期为4周，在体内达到稳定状态及停药后T细胞PD-1占用率降低均需要较长时间，仅输注几个小时之间的差异会改变这些药物的药代动力学的可能性较小。

本研究回顾分析2016年-2021年在Gustave Roussy Cancer Campus接受抗PD-（L）1单药治疗的180名NSCLC患者，通过Cox回归模型计算在16:30前后接受ICI输注比例与 OS和PFS之间的相关性。结果提示：ICIs每日输注时间对晚期NSCLC患者的生存没有明显影响（Eur J Cancer.2023 Jan 13;182:107-114. doi: 10.1016/j.ejca.2023.01.007）。

目的

确定免疫检查点抑制剂（ICI）每日输注时间是否会影响晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存

背景

癌症可能会破坏昼夜节律系统，时间基因的突变被认为与实体瘤中癌细胞增殖和凋亡有关

多项随机对照试验发现，根据昼夜节律给予化疗可提高患者耐受性和疗效

有研究表明，ICI的每日输注时间与转移性黑色素瘤患者的OS相关_【9】

一项回顾性研究发现，上午接受纳武利尤单抗治疗的转移性NSCLC患者比下午的临床疗效更好

方法

回顾性分析了2016年-2021年在Gustave Roussy Cancer Campus接受抗PD-（L）1单药治疗的180名NSCLC患者，通过Cox回归模型计算在16:30后接受ICI输注比例与 OS和PFS之间的相关性

临床基线特征

表1患者、疾病和治疗特点

• 中位年龄为65岁

• 92% 有吸烟史

• 78% PS为0-1分

• 77.2%为非鳞状细胞

• 77.2%为一线/二线治疗

• 36.1%（65名）患者在16:30后接受了≥20%ICI输注

• 63.9%（115名）患者在16:30后接受了< 20%ICI输注

结果

图1.根据16:30后接受ICI输注以20%为阈值，患者的PFS（A）

•  中位随访时间为42.9个月

• 16:30后输注≥20%ICI的患者，中位PFS较16:30后输注<20%ICI的患者短（4.9个月 vs 9.4个月，P＝0.02）

图1.根据16:30后接受ICI输注以20%为阈值，患者的OS（B）

• 两组患者中位OS无统计学差异

• OS主要与免疫治疗线数、患者PS评分及是否EGFR突变相关

图2.OS风险比与16:30后接受ICI输液的百分比之间的关系

亚组分析： 

• PD-L1表达≥50%的NSCLC患者（n=63），16:30后给予≥20%ICI，未观察到生存差异（中位PFS 9.0 vs 14.2个月，P=0.300，中位OS 18.1 vs 27.6个月，p=0.500；中位随访36.7个月）

由于两组ICI的总输注次数显著差异（8 次vs17次），作者将输注ICI总次数作为变量，重新运行Cox模型发现，在该多变量分析中，16:30后接受≥20%的ICI输注与PFS（HR 1.20，95%CI:0.83e1.75，p=0.329）及OS风险无关（ HR 1.11 95%CI:0.73e1.67，p=0.636）

亚组分析

• 在16:30后接受≥20%的ICI输注不会增加≤12次/>12次的患者的进展和/或死亡风险

讨论

在多变量分析中，在16:30后接受≥20%的ICI治疗与疾病进展或死亡风险存在联系，但在考虑接受的免疫治疗输注总次数后，并未发现这种相关性。

ICI的半衰期为4周，在体内达到稳定状态及停药后T细胞PD-1占用率降低均需要较长时间，仅输注几个小时之间的差异会改变这些药物的药代动力学，这是难以置信的，但ICI的药代动力学具有独特的方面，且受靶向介导药物处置和药物清除的影响。

既往研究表明，淋巴细胞T细胞群的数量和组成取决于昼夜节律，因此先天免疫系统和适应性免疫系统也可能受到影响，另外肠道微生物群组成也参与昼夜节律的调节，并与ICI反应相关。

在多变量分析中，输注次数与PFS和OS相关，本回顾性分析中排除接受少于4次ICI治疗的患者。

局限性：回顾性、单中心研究，样本量少及缺乏可支持临床结果的翻译数据。

结论

尽管这项研究的结果显示ICI每日输注时间对晚期NSCLC患者的生存没有明显影响，但研究者建议进一步研究全天不同时间输注ICI可能产生的潜在影响，特别是在依赖免疫治疗的癌种上。