Nature发文强调重视COVID-19急性期后后遗症

COVID-19是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒引起的病毒性疾病。COVID-19的急性临床表现特征明确，包括肺部和肺外系统性表现。有关“long haulers”的新报告表明，在急性环境之外，一些COVID-19患者可能会出现持续性、长期的临床表现。然而，新冠肺炎的急性后后遗症尚不清楚。Ziyad Al-Aly等利用美国退伍军人事务部电子健康数据库的广度和深度，采用高维方法，全面识别诊断(379个诊断类别)、药物使用(380个药物类别)、COVID-19患者前30天的异常实验室检查(62项实验室检查)。

非住院COVID-19患者与VHA患者的高维分析

该队列包括73,435名患有COVID-19的退伍军人卫生管理局(VHA)用户(确诊后至少30天内存活且未住院)，以及4,990,835名未患COVID-19且未住院的VHA用户。COVID-19和VHA用户组的中位随访时间和四分位数范围分别为126(81,203)和130(82,205)天。对包括肿瘤和意外伤害在内的一系列阴性结果对照的检查得出了与先验预期一致的结果(HR分别为1.03(0.94,1.12)和HR 1.03(0.95, 1.12))。对所有结果特定队列中所有高维变量(包括被选择的和未被选择的)的标准化差异进行检验，结果显示，经过调整后，超过99.99%的标准化差异为<0.1。结果调整后各组基线特征分布相似。

在发病30天之后，COVID-19幸存者的死亡风险增加(HR 1.59 (HR 1.46，1.73))。根据COVID-19与VHA所有使用者之间的估计发病率差异，估算了6个月期间每1000人因COVID-19而造成的调整后超额负担。超额死亡估计为8.39(7.09，9.58) 6个月时每1000名COVID-19患者。COVID-19患者门诊就诊风险较高(HR 1.20 (1.19, 1.21);额外负担33.22(30.89,35.58)和更高的频率(每30天额外遭遇0.47(0.44,0.49))。

该研究评估了379项诊断(根据基于临床分类软件细化(CCSR)的ICD-10分类)、380种药物类别和超过30天的62项实验室试验的风险。对于每一个检查结果，建立了一个基线不含相关结果的队列，以确定随访期间事件结果的风险。几乎每个器官系统的几种情况显示调整后的危险比大于1,p值低于6.57 × 10^-5(多重比较校正的显著性水平)。

调整后的所有结果的风险比和负担

与COVID-19呈正相关的结果

呼吸道

COVID-19感染后6个月,并没有导致感染后前30天住院，呼吸道超额负担最常见,包括呼吸道症状和体征(6个月时每1000 COVID-19病人28.51(26.40,30.50))，呼吸衰竭、呼吸不足、呼吸停止(3.37 (2.71,3.92))，下呼吸道疾病(4.67(3.96,5.28))；支气管扩张剂(22.23(20.68,23.67))、止咳祛痰药(12.83(11.61,13.95))、平喘药(8.87(7.65,9.97))和糖皮质激素(7.65(5.67,9.50))的使用率较高。

神经系统疾病

神经系统障碍的超额负担明显，包括神经系统体征和症状（每1000例COVID-19患者的超额负担14.32(12.16,16.36)）、神经认知障碍(3.17(2.24,3.98))、神经系统障碍(4.85(3.65,5.93))和头痛(4.10(2.49,5.58))。

心理健康负担

6个月时，睡眠觉醒障碍(每1000例COVID-19患者14.53(11.53,17.36))、焦虑和恐惧相关障碍(5.42(3.42,7.29))、创伤和应激相关障碍(8.93(6.62,11.09))的负担过重。这些发现与非阿片类镇痛药(19.97(17.41,22.40))、阿片类镇痛药(9.39(7.21,11.43))、抗抑郁药(7.83(5.19,10.30))和苯二氮平类镇静和抗焦虑药(22.23(20.68,23.67))的意外使用负担相关。

代谢性疾病

6个月时，脂质代谢障碍(每1000例COVID-19患者12.32(8.18,16.24))、糖尿病(8.23(6.36,9.95))、肥胖(9.53(7.55,11.37))等代谢障碍负担明显。这也是降糖药(11.56(8.73,14.19))、口服降糖药(5.39(3.99,6.64))和胰岛素(4.95(3.87,5.90))意外使用负担过重的证据，也是低密度脂蛋白胆固醇(9.48(7.02,11.81))、总胆固醇(9.94(6.61,13.11))、甘油三酯(9.40(6.63,12.03))、糖化血红蛋白10.66(6.77,14.35)等升高的带来过重负担的证据。

总体幸福感

COVID-19幸存者表现出总体幸福感较差的额外负担，包括乏力和疲劳(每1000名COVID-19患者6个月时12.64(11.24,13.93))、肌肉紊乱(5.73(4.60,6.74))、肌肉骨骼疼痛(13.89(9.89,17.71))和贫血(4.79(3.53,5.93))。这些诊断均伴有贫血负担加重(血红蛋白降低(31.03(28.16,33.76))、红细胞压积降低(30.73(27.64,33.67))、血清白蛋白降低(6.44(4.84,7.92))的实验室证据。

心血管状况

心血管过度负担包括高血压(15.18(11.53,18.62)),心律失常(7.18,9.53),循环体征和症状(6.65(5.18,8.01)),胸痛(10.08(8.63,11.42)),冠状动脉粥样硬化(4.38(2.96,5.67)),心脏衰竭(3.94(2.97 4.80))。同时也有证据表明,给β受体阻滞剂(9.74(8.06,11.27)),钙通道阻滞剂(7.18(5.61,8.61)),循环排尿剂(4.72(3.59,5.72)),噻嗪类利尿剂(2.52(1.37,3.54))和抗心律片(1.28(0.79,1.67))等药物的使用带来过度负担。

胃肠系统

有以下情况过度负担的证据:食管障碍(每1000名COVID-19患者6个月6.90(4.58,9.07)),胃肠道疾病(3.58(2.15,4.88)),吞咽困难(2.83(1.79,3.76)),腹痛(5.73(3.7,7.62))。这些与泻药(9.22(6.99,11.31)),抗吐药(9.22(6.99,11.31)),组胺拮抗剂(4.83(3.63,5.91)),其他抗酸药(1.07(0.62,1.42)),以及反腹泻剂(2.87(1.70,3.91)) 使用增多的证据有关。实验室异常包括丙氨酸转移酶增高的风险增高(7.62(5.20,9.90))。

其他后遗症

也有证据表明,发生急性肺栓塞(每1000名COVID-19患者6个月 (2.63 (2.25, 2.92))和使用抗凝剂(16.43(14.85,17.89))负担增大；其他疾病包括皮肤疾病 (7.52(5.17,9.73)),关节痛和关节炎(5.16(3.18,7.01)),以及感染(包括尿路感染(2.99(1.94,3.93))等负担增大。

COVID-19和季节性流感住院患者高维分析

为了更好地了解COVID-19的住院人员在住院期间的临床表现,该研究对,COVID-19和季节性流感住院患者进行了比较评估。

招募了13654名在COVID-19住院患者和13997名流感住院患者，所有患者均入院30天以上。平均随访时间和四分卫间距为COVID-19：150(84、217)、流感：157(87、220),对负面结果控制的检测包括肿瘤和意外伤害,结果与原始预期相一致(HR 0.98(0.83,1.16),HR 1.02(0.90,1.15)。检查所有高维变量(包括模型选中的和没有被选中的),在所有结果中,特定的人群显示,超过99.75%的标准化差异为调整后<0.1,导致在调整后的每个组的基线特征的相似分布。

疾病前30天,因COVID-19而住院的幸存者有较高的死亡风险(HR = 1.51(1.30,1.76));在6个月时,死亡率估计为每1000人28.79人(19.52,36.85)。门诊遇到COVID-19的风险更高HR：1.12(1.08,1.17), 每30天额外负担更大6.37(4.01,9.03))、频率更大(1.28,1.63))。

与因季节性流感住院的患者相比，因COVID-19住院的幸存者有更高的肺和肺外系统性表现，包括神经系统疾病(神经系统疾病(19.78 (12.58)，(26.19) / 1000名COVID-19住院患者)、神经认知障碍(16.16(10.40,21.19))、精神健康障碍(如精神和物质使用7.75(4.72,10.10))、代谢障碍(如脂代谢障碍43.53 (28.71,57.08)，循环体征和症状(17.92(10.73,24.35))、胃肠道疾病(如吞咽困难(19.28(12.75,25.13))、凝血功能障碍(14.31(10.08,17.89))、肺栓塞(18.31(15.83,20.25))以及其他疾病，包括不适和疲劳(36.49(28.13,44.15))和贫血(19.08(10.58,26.81))。 对临床表现的风险和负担进行分析，并根据急性感染的严重程度进行了调整，在估计的方向和幅度上得出了一致的结果。对住院的COVID-19患者(N=13,654)与因其他原因住院的患者(N=901,516)的6个月预后进行高维比较评估，得出了一致的结果。

COVID患者一系列特定临床表现的风险增加，包括急性冠状动脉疾病、心律失常、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、记忆问题、血栓栓塞性疾病和其他几种，即使在未因COVID-19住院的患者中，风险也很明显;在急性COVID-19感染护理环境中风险梯度增加(非住院、住院、重症监护)，在急性期需要重症监护的患者风险最高。

为了更好地了解这些急性期后预设结果是COVID-19独有的，还是代表一种一般的病毒后综合征，进一步对COVID-19和季节性流感住院患者的预设结局进行了比较分析(调整方法中规定，包括调整急性感染的严重程度)。结果显示，COVID-19患者出现多种症状和多器官累及的风险和额外负担增加。

综上所述，COVID-19的急性临床表现特征良好;然而，其急性后后遗症尚未得到全面的描述。该研究使用美国退伍军人事务部的国家卫生保健数据库系统全面地识别了30天COVID-19幸存者6个月的事件后遗症，包括诊断、药物使用和实验室异常。研究表明，在患病的前30天，COVID-19患者表现出更高的死亡风险和卫生资源利用。高维方法确定了呼吸系统和其他一些疾病的事件后遗症，包括神经系统和神经认知障碍、精神健康障碍、代谢障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、不适、疲劳、肌肉骨骼疼痛和贫血。发现一些治疗药物的使用增加，包括止痛药(阿片类药物和非阿片类药物)、抗抑郁药、抗焦虑药、抗高血压药和口服降糖药，以及多器官系统实验室异常的证据。对一系列预先确定的结果的分析显示，随着急性COVID-19感染(非住院、住院、重症监护)的严重程度，风险梯度呈上升趋势。

研究结果显示，除了急性疾病之外，COVID-19幸存者还会遭受严重的健康损失，包括肺部和多个肺外器官系统。研究结果为卫生系统规划和制定多学科护理策略提供了路线图，以减少COVID-19幸存者的慢性健康损失。

原文出处

Al-Aly, Z. et al. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9