汇总！关于慢性肾病，你必须了解的研究进展！
2017-03-14 MedSci MedSci原创
肾病，人体脏腑之间，内环境与外环境之间均保持着动态平衡。内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡，导致脏腑气血功能失调，病及于肾，则引起肾脏疾病的产生。致肾脏疾病的病因多种多样，如六淫、七情、饮食、劳逸、房劳、药毒、意外伤害等多种内外因素均可致病。并且，在疾病的发生、演变过程，病因和其病理产物常互相作用，互为因果。本文梅斯小编整理了近期慢性肾病相关研究进展，与大家分享。【1】Nat Rev Ne
肾病，人体脏腑之间，内环境与外环境之间均保持着动态平衡。内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡，导致脏腑气血功能失调，病及于肾，则引起肾脏疾病的产生。致肾脏疾病的病因多种多样，如六淫、七情、饮食、劳逸、房劳、药毒、意外伤害等多种内外因素均可致病。并且，在疾病的发生、演变过程，病因和其病理产物常互相作用，互为因果。本文梅斯小编整理了近期慢性肾病相关研究进展，与大家分享。
慢性肾病（CKD）在人群中呈高流行性，并伴有高致死率。为此，需要有效的生物标记物来诊断、监测疾病进程和分级诊疗。不仅如此，还需要在药物研发和临床探索中发现更为敏感的生物标记物来增强已存在和潜在的疗法对疾病的效力和安全性的理解。
代谢产物学分析可以识别和定量一个特定样品的所有代谢产物，覆盖成千上万的代谢产物。对样品进行代谢产物分析的生化过程准备需要非常迅速。现有代谢产物学分析的核心技术是质量光谱法和质子核磁共振光谱法，它要求对生物统计和信息数据进行精准的分析。应用这种技术对代谢产物进行分析，可以识别新的CKD生物标记物，如：酰基肉毒碱、甘油脂、二甲基精氨酸和色氨酸代谢产物，以及柠檬酸循环和尿素循环。生物标记物c-甘露糖基色氨酸和假尿苷对CKD分级较肌氨酸酐有更好的表现。
细胞生成刺激剂（ESAs）可以增强血红蛋白水平，减少临床输液需求。自1989年以来，ESAs一直被用作治疗慢性肾病患者贫血的标准疗法。然而，在应用ESAs过程中出现诸多安全因素的考虑，包括日益增加的心血管事件的发生和血管通路的血栓形成。
缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶（PH）抑制剂是一类新型治疗慢性肾病患者贫血的药剂。这种药剂通过稳定HIF复合体发挥作用，甚至可以刺激晚期肾病患者产生内源性的促红细胞生成素。HIF-PH抑制剂促进铁离子向骨髓的流动。这种口服用药的方式对无法忍受透析治疗的患者也许是一种更好的途径。在达到堪比血红蛋白水平的情况下，HIF-PH抑制剂较ESAs可以更持久并较低水平的诱导血中红细胞生成素的产生，也许以此会减少对心血管不利的影响。但是，这还需要长期的临床试验来验证。对于长期使用此类药剂的一项值得关注的内容在于它对肿瘤生长可能的影响。
目前，在美国有四种此类药剂正经历第2和第3阶段的临床试验；这篇报道聚焦于HIF-PH抑制剂以及它们治疗慢性肾病患者罹患贫血症的潜在临床效用做一综述。
a-klotho缺失参与血管钙化的发病过程。降钙素基因相关肽家族成员Intermedin（IMD）可抑制血管钙化。2016年发表在国际肾脏杂志的一篇研究，探讨心血管保护小肽IMD是否通过调节a-klotho表达从而抑制血管钙化。
5/6肾切除加维生素D3共同诱导慢性肾病大鼠血管钙化模型。在这一动物模型的钙化血管中， IMD表达水平降低，但其作用受体：降钙素受体样受体及受体活性修饰蛋白表达上调。在单纯慢性肾病大鼠血管钙化模型中a-klotho表达显著下调，而IMD处理可逆转这一变化，并抑制血管钙化。细胞实验中，IMD增加钙化血管平滑肌细胞中a-klotho蛋白表达。a-klotho敲低阻断了IMD对血管平滑肌细胞向成骨样细胞及钙化表型转化的抑制作用。IMD对a-klotho及细胞表型的调节被敲低受体及受体调节蛋白、PKA抑制剂H89所阻断。
总之，IMD通过受体及受体后PKA信号通路上调a-klotho，从而减轻血管钙化。
【4】Am J Kidney Dis：糖尿病和慢性肾病患者的终末期肾病和死亡的风险如何？
糖尿病是导致终末期肾脏疾病（ESRD）的主要原因，并且是导致一般人群死亡的重要因素。近日，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估糖尿病和慢性肾脏病人群糖化血红蛋白（HbA1c）水平与ESRD和人口死亡之间的相关性。
该研究采用队列研究设计，其参与者为一大型卫生保健系统中的 6165例糖尿病（接受口服降糖药或胰岛素治疗）和1-5期CKD患者。该研究的预测指标为糖化血红蛋白水平（通过明确的连续测量进行评估），该研究的结局为从俄亥俄州健康死亡档案部门确认的全因和疾病特异性死亡率，以及来自于美国肾脏数据系统确认的ESRD。
在中位数为2.3年的随访中，957例患者发生死亡（887例在ESRD前死亡），205例患者发展为ESRD。在Cox比例风险模型中，经包括肾功能在内的多变量调整后，相比于HbA1c在6%到6.9%范围，HbA1c＜6%与较高的死亡风险相关（风险比为1.23；95%可信区间为1.01-1.50）。同样地，HbA1c水平≥9%与全因死亡的高风险相关（风险比为1.34；95%可信区间为1.06-1.69）。在竞争风险模型中，基础HbA1c水平与ESRD不相关。针对病因特异性死亡率，糖尿病占总体死亡>12%，而在那些19%的死亡患者中HbA1c水平＞9%。
在这一个慢性肾脏病合并糖尿病患者的队列中，HbA1c＜6%和≥9%与较高的死亡风险相关。在特异性CKD人群中HbA1c水平与ESRD无关，糖尿病相关死亡随着HbA1c水平升高而增加。
血脂异常可能会加速CKD进展，使用他汀类药物有助于改善肾功能，但CKD 患者使用他汀类药物的适应证尚不十分明确。近日，韩国嘉泉大学(Gachon University)的Ji Yong Jung博士研究小组在 PLoS ONE 发表的研究表明，“早期慢性肾脏病(CKD)患者(1-3期，估计肾小球滤过率≥ 30 ml/min/1.73 m2)服用他汀类药物可延缓肾功能下降，降低全因死亡率。”
该回顾性队列研究共纳入近14,500例CKD患者，服用他汀类药物者1,955例。对858例服用他汀药类药物患者和858例未服用他汀药类药物患者进行倾向得分匹配法分析。
结果发现，估计肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml/min/1.73 m2的患者服用他汀类药物治疗的肌酐增倍风险显著低于未使用他汀药物者(HR：0.744)和匹配队列(HR：0.767)组患者。但在肾功能较差的患者中，使用他汀类药物与肌酐增倍无关性。
eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2的患者使用他汀类药物的死亡率显著低于未使用他汀类药物者，但对eGFR< 30 ml/min/1.73 m2的患者死亡风险无影响。
他汀类药物是CKD患者的常用药且对患者具有有益影响，但各分期CKD患者使用他汀类药物的作用尚不明确。现有的指南推荐：成年CKD透析患者禁止服用他汀类药物;既往服用他汀类药物的患者在透析时应停止服用。虽然有研究表明，透析前CKD 4期或5期患者禁止服用他汀类药物，但仍需进一步研究证实他汀类药物治疗的时机。
研究者称，“该研究结果表明，CKD早期患者可获益于他汀类药物治疗。临床医生不应忽略任何可影响CKD患者临床结局的危险因素。早期诊断和治疗血脂异常或对CKD患者有益。”
南方医科大学侯凡凡院士、徐欣教授近日在内科学权威期刊《美国医学会杂志·内科学》上发表的研究首次证实，适量补充叶酸可明显延缓高血压患者肾脏病变的进程，降低慢性肾脏病发展为尿毒症的风险。叶酸价格低廉、服用方便且十分安全，适于作为高危人群的防治手段。
慢性肾脏病已成为殃及我国1.2亿人群的公共健康问题。尿毒症患者目前只能终生依赖透析或接受肾移植生存，耗费巨大医疗资源。慢性肾脏病患者还具有并发脑卒中等心脑血管事件的高度风险。因此，如何有效延缓慢性肾脏病进展、预防心脑血管事件发生，一直是医学界和医疗卫生部门关注的重点。
该研究从中国20个农村社区招募了参加中国脑卒中一级预防试验的1.5万余名成人高血压患者，平均年龄60岁。患者被随机分配至降压加补充叶酸组（每天服用一片含10mg依那普利和0.8mg叶酸的“依叶片”）、单纯降压组（每天服用10mg依那普利），平均治疗时间为4.4年。结果表明，与单纯降压治疗相比，同时补充叶酸可显著降低高血压患者肾功能减退的速度，使肾脏病变发展的风险降低21%。在治疗前已有慢性肾脏病的1671名患者，补充叶酸使肾脏病变发展的风险降低了56%，并显著降低了肾功能快速减退以及肾脏病变发展和死亡的风险。
据了解，我国人群叶酸缺乏十分常见，平均血清水平明显低于西方人群，这可能与饮食习惯和遗传基因有关。鉴于叶酸对人体健康的重要性，从1998年起，美国和加拿大等开始在面粉等谷物中添加叶酸。我国尚未实行补充叶酸的公共卫生政策，可能也是我国人群叶酸缺乏常见的原因。
研究者前期开展的流行病学调查显示，叶酸缺乏是中国农村社区人群肾脏病变进展的危险因素。针对这一特点，研究团队开展了上述补充叶酸延缓肾功能减退的随机对照研究。该研究还证实，补充叶酸能有效降低高血压患者首发脑卒中的风险。
来自山东大学第二附属医院传染病和肝病科的研究人员进行了一项meta分析，旨在评估基于DAA的抗病毒治疗方案用于HCV感染伴4-5期慢性肾病患者的有效性和安全性。
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Science和Cochrane数据库中相关文献，不限制时间和语言。检索策略为：（终末期肾病或慢性肾功能衰竭或严重肾功能损害或慢性肾脏疾病或透析）和（sofosbuvir 或 simeprevir 或 grazoprevir 或 elbasvir 或 ombitasvir 或 paritaprevir 或ritonavir或 dasabuvir 或 daclatasvir 或 asuparevir 或直接抗病毒药物或 DAA）。
整合治疗结束后12周的持续病毒学应答（SVR 12）和/或严重不良相关事件（SAEs）发生率。
该项meta分析共纳入11项研究，包括264例患者。
总体队列、基于索非布韦治疗的队列和非基于索非布韦治疗的队列的12周持续病毒学应答（SVR 12）分别为93.2%（95%CI 89.9%-95.9%，I2=0.0%)、89.4%（95%CI 82.0%-95.0%，I2=0.0%) 和 94.7%（95%CI 91.0%-97.5%，I2=0.0%)；
HCV基因1型患者，12周持续病毒学应答（SVR 12）为93.1%（95%CI 88.3%-96.7%，I2=20.0%)；
整合严重不良事件（SAEs）发生率为12.1%(95%CI 6.2%-19.7%，I2=55.0%)。因不良事件或严重不良事件停止治疗的患者比例为2.2%（95%CI 0.8%-4.4%，I2=0.0%)。
研究人员总结称，基于DAA的抗病毒治疗方案用于HCV感染伴4-5期慢性肾病患者，疗效显著，耐受性良好。人们还需开展更大样本量和设计更合理的进一步研究，给临床医生和患者带来获益。
血压是心血管疾病（CVD）的危险因素。在血液透析的患者中，血压和死亡之间的风险呈U形相关。然而，很少有研究探讨血压与4期和5期慢性肾脏病患者心血管疾病之间的相关性。
研究者研究了1795例慢性肾功能不全（CRIC）队列研究中，估计肾小球滤过率＜30ml/min/ 1.73m2，且未行透析的受试者。应用Cox回归模型，校正人口统计学资料，合并症集及药物使用，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及脉压差之与动脉粥样硬化性心血管疾病（卒中、心肌梗死、或外周动脉疾病）及心力衰竭发生风险的相关性。
高收缩压（校正HR：2.04，95%CI：1.46-2.8，收缩压超过140 vs 120mmHg），高舒张压（2.52 [ 1.54-4.11 ]），DBP＞90 mmHg vs ＜80 mmHg）及高脉压差（2.67 [ 1.82-3.92 ]，脉压差> 68 mm Hg与＜51 mmHg）与动脉粥样硬化性心血管疾病有显著相关性。而患者心脏衰竭仅与较高的脉压差有显著相关（1.42 [ 1.05-1.92 ]，脉压差大于> 68 mm Hg与＜51 mmHg），而心衰与高收缩压及高舒张压不相关。
因此， 4期和5期慢性肾脏病的受试者，高收缩压，高舒张压及高脉压差与动脉粥样硬化性心血管疾病发生的风险密切相关，然而，仅高脉压差与心衰风险增加独立相关。需要进一步的试验确定，积极降压是否可以降低4期及5期慢性肾脏病患者的心血管的风险。
患有终末期肾脏疾病的非西班牙裔黑人和西班牙裔人比非西班牙裔白人死亡风险增加，但在非透析依赖性慢性肾脏病患者中，心血管预后的种族差异的数据有限。
3785例肾小球滤过率为20-70ml/min/ 1.73m2进入CRIC（慢性肾功能不全的队列）研究，种族（非西班牙裔白人，非西班牙裔黑人和西班牙裔人）。心血管疾病（动脉粥样硬化事件[心肌梗死、卒中、外周动脉疾病]和心力衰竭）和复合心血管预后或全因死亡。
结果：随访的中位数时间为6.6年，发现506例发生动脉粥样硬化事件，551例心脏衰竭事件和692人死亡。在回归分析中，3个种族群体之间，动脉粥样硬化事件的发生没有显著地差异。对临床网点进行分层分析，非西班牙裔黑人心衰事件发生风险增加（HR，1.59；95% CI，1.29-1.95），校正人口统计因素和基线肾功能后，没有统计学意义。西班牙裔人发生心衰事件的风险同非西班牙裔白人一致。对临床网点进行分层分析，非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人动脉粥样硬化事件或死亡发生的风险类似。然而，进一步校正心血管疾病的危险因素，药物，和矿物质代谢标志物，非西班牙裔黑人比非西班牙裔白人发生动脉粥样硬化事件或死亡的风险下降17%（HR，0.83；95% CI，0.69-0.99），而西班牙裔人与此没有明显关联。
局限性：大部分西班牙人从一个中心招募，评估西班牙裔和死亡率之间的关系的效力不足。
结论：校正风险后，粥样动脉硬化或心脏衰竭的发生没有种族差异。需要未来的研究，以更好地解释非西班牙裔黑人比非西班牙裔白人动脉粥样硬化事件或死亡发生风险的降低。
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