Nat Commun：发现肿瘤抵抗放射疗法的关键机制
2017-11-26 佚名 medicalxpress
路德维希癌症研究（Ludwig Cancer Research）发现了肿瘤发展为抵抗放射疗法的关键机制，并展示了如何用目前正在开发的药物克服这种抵抗。该发现解决了一个长期的挑战：多达40％的大肿瘤对放疗产生耐药性，使治疗显著复杂化。克服这种阻力可能会对治疗肿瘤有很大的帮助，尤其是那些对患者造成严重不适的疾病，抵抗其他治疗方式或不能手术切除的肿瘤。
路德维希癌症研究（Ludwig Cancer Research）发现了肿瘤发展为抵抗放射疗法的关键机制，并展示了如何用目前正在开发的药物克服这种抵抗。该发现解决了一个长期的挑战：多达40％的大肿瘤对放疗产生耐药性，使治疗显著复杂化。克服这种阻力可能会对治疗肿瘤有很大的帮助，尤其是那些对患者造成严重不适的疾病，抵抗其他治疗方式或不能手术切除的肿瘤。
Ralph Weichselbaum说：“有一段时间以来，放射线会引起炎症，而且我们在之前的研究中已经证明，它是通过被称为干扰素基因刺激因子或STING的细胞中的分子传感器来实现的。他是芝加哥路德维希中心的负责人，他和UT西南医学中心的杨新新一起进行了这项研究。 “然而，辐射有一个阴暗的一面：它引起良好的炎症-在受辐射的肿瘤中对癌细胞产生免疫攻击 - 它会导致一种不良的炎症，抑制免疫反应。
STING检测细胞内的DNA片段，高能辐射对染色体造成的破坏产生的片段。在之前的研究中，Weichselbaum，Fu及其同事指出，STING将这种片段的检测与免疫因素（称为1型干扰素）的产生联系起来。这些因素最终促进杀伤性T细胞（免疫细胞攻击病态和癌细胞）的激活，并引起与放疗相关的肿瘤的大部分破坏。
研究人员假设，这相同的STING / 1型干扰素信号级联可能也解释了抗肿瘤发展到扩大放疗。他们在本期“自然通讯”杂志上报道说，事实确实如此。他们发现，免疫抑制是由于长期STING / 1型干扰素信号传导引起的被称为单核细胞骨髓来源的抑制性细胞（M-MDSC）的特定抑制性免疫细胞的流入引起的。
研究人员利用小鼠肺癌和结肠肿瘤模型发现，肿瘤浸润的M-MDSCs表达一种被称为CCR2的细胞表面受体，其配体或结合靶标在STING激活后由细胞表达。然后他们表明，对于缺乏CCR2的小鼠，对放疗的抵抗力显著降低。
为了确定这种效应是否可以转化为临床实践，研究人员检查了是否可以在使用受体抗体表达CCR2的小鼠中复制。他们发现它可以。最值得注意的是，在两种类型的小鼠中，当放射疗法与STING活化药物和抗CCR2抗体一起递送时，肿瘤的破坏显著地被增强。
Weichselbaum说：“我们将这些治疗方法结合起来就是刺激免疫系统，同时减轻免疫抑制，并且最有效地改善对放射治疗的反应。
制药公司正在开发用于癌症治疗的STING激活药物，目前正在临床试验中结合检查点阻断（一种促进T细胞攻击某些类型的肿瘤的免疫疗法）进行评估。同样，针对CCR2的抗体也正在开发作为潜在的免疫治疗剂。目前的研究为将这些实验药物联合用于改善放射治疗对多种实体瘤的作用奠定了基础。
Weichselbaum说：“我们在临床前研究中发现，如果阻断这些MDSCs的流入，就可以在很大程度上阻止放射治疗的抵抗。“我们目前的研究与放射治疗直接相关，但是我们认为这也可能对化疗和免疫治疗有重要意义。”
原始出处：
Hua Liang, Liufu Deng, Yuzhu Hou, et.al. Host STING-dependent MDSC mobilization drives extrinsic radiation resistance. Nature Communications
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