Nature：难怪阿尔茨海默病那么难治！科学家发现AD患者神经元存在数千种APP基因变体，颠覆科学家的认知
2018-11-25 奇点糕 奇点网
不得不说活得长就是好，活得久了什么都能见到，大脑这个人体最复杂的器官一次又一次刷新我们的认知，谁能想到呢，神经元竟然比其他体细胞都“技高一筹”，竟然还会只有免疫细胞才会的基因重组！
不得不说活得长就是好，活得久了什么都能见到，大脑这个人体最复杂的器官一次又一次刷新我们的认知，谁能想到呢，神经元竟然比其他体细胞都“技高一筹”，竟然还会只有免疫细胞才会的基因重组！
本周《自然》杂志刊登了一篇来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）的最新科研成果，研究者们终于确定大脑神经元存在基因重组现象，特别是研究所关注的与阿尔茨海默病（AD）有关的淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因，竟然能够产生数千种变体！
一方面，这个新发现说明屡战屡败的β淀粉样蛋白理论或许并未走错；另一方面，APP的基因重组与逆转录机制有关，结合HIV感染者几乎不得AD的现实，或许逆转录酶抑制剂是AD的一个可能的新疗法！
就算不谈对疾病的意义，光是发现神经元也会基因重组这个事情就够神奇的了，难怪有科学家评论这项研究是“近年来分子生物学领域最大的发现之一”、“里程碑式的研究”。
通讯作者Jerold Chun
以前我们写到光遗传学的时候曾经为大家介绍过，人的大脑是一个十分复杂的器官，神经元之间异质性非常高，高到两个相邻的神经元甚至可能具有完全不同的功能。是什么让神经元有了“七十二变”的能力呢？科学家最初给出的猜测就是，基因重组。
那神经元到底会不会这个技能呢？科学家们虽然发现了神经元中的基因镶嵌现象，也确定了不少重组模式，但是从没有在特定的基因上证实重组的存在。
于是这次研究者们就把目光放在了APP基因上，这个基因表达的淀粉样蛋白前体蛋白经过分泌酶水解，产生的就是具有神经毒性的β淀粉样蛋白肽和蛋白沉淀，也就是阿尔茨海默病的病理因素之一。散发性阿尔茨海默病（SAD）患者和唐氏综合症患者都存在APP拷贝数增加的问题，可见APP基因应该对病理进展有作用。
APP基因在21号染色体上，它的拷贝数也和唐氏综合症有关
当分析来自AD患者大脑的神经元时，研究者检测到了完整的APP基因，也检测到了几个已知与疾病有关的变体，不过奇怪的时，他们发现了更多的预料之外的变体基因。
这些基因和以前报道过的变体都不同，很多都表现出中部外显子丢失，两端外显子连接在一起，其中很常见的一类是3号外显子和16号外显子的连接（R3/16）。研究者把这些变体叫做gencDNA。
但是这似乎是APP特有的现象，另外一种与AD有关的基因早老蛋白1（PSEN1）就没有发现这样的变体。
APP的各种gencDNA
对比AD患者和健康人的神经元，差别很惊人。来自5名AD患者的96424个神经元中，共检测到了6299种独特的APP序列，包括45种外显子连接；同样来自5名健康人的162248个神经元中，则只发现了1084种独特的APP序列，只有20种外显子连接。
来自AD患者的gencDNA不单单是数量上有近六倍的碾压，其中还有11种已经被证实与AD的家族性发病有关了！而这些变化在非神经元细胞中是不存在的。
研究者把部分gencDNA的表达产物拿到体外与细胞培养，证实了某些gencDNA产物是有生物毒性的。
研究者还在AD小鼠模型中进行了检测，发现随着年龄的增长，小鼠脑中也出现了越来越多的gencDNA，同样，在非神经元细胞中也不存在这样的变化。
无论数量还是种类，AD患者的APP gencDNA都远超正常人
那这些gencDNA是怎么来的呢？
看看这些gencDNA的长相，缺内含子，还有细胞特异性的亚型，感觉很像经过剪接的RNA。研究者猜测，说不准这些gencDNA就是从RNA来的，经过逆转录才成了今天的样子！
经过实验，研究者确定了两个gencDNA产生的必要条件：一是内源性逆转录酶的活性，二是过氧化氢导致的DNA链断裂。考虑到逆转录过程实际上很“粗糙”，研究者认为这导致了更多不同的基因变异。
那么这或许就能够解释为什么这么多年来针对β淀粉样蛋白的临床试验屡屡失败了。通讯作者Jerold Chun做了个很妙的比喻，如果把DNA看作是一种语言，那么APP基因就是一个单词，现在科学家发现一个单词可以产生数千个我们从来都不认识的单词——那么原本针对某种单一蛋白的治疗方法不起效也就不足为奇了。
这应该是件好事，至少这么多年来朝向β淀粉样蛋白所作的努力并不是完全白费的。
Chun认为，在当前对AD束手无策的情况下，考虑到HIV药物普遍很安全，尽早开始相关的临床研究也未尝不可。
《自然》同期配发的评论对这个观点倒是比较谨慎，认为在进一步确定APP gencDNA产生机制和与AD的关系之前，谈治疗还为时尚早。
《科学》杂志评论对这项研究给了很高的赞誉，多名科学家认为这是“多年来分子生物学领域最大的发现之一”，“是一项具有里程碑意义的研究”。
神经元细胞的基因重组可能不仅限于APP基因，既然健康神经元也存在重组，那么这很可能是一种神经元保持多样性的独特方式，以便提供更加丰富的大脑功能；未来更多的研究或许也可以延伸到帕金森等更多的脑部疾病。
原始出处：Ming-Hsiang Lee, Benjamin Siddoway, Gwendolyn E. Kaeser, et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. Nature. 21 November 2018
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学习了，期待有更好进展！
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