【BCJ】466例CD38单抗难治性多发性骨髓瘤患者的真实世界治疗模式和结局

CD38单抗难治性MM

随着多种多发性骨髓瘤（MM）新药上市，患者的中位生存期从3年延长至8-10年，然而，即使在一线和复发治疗背景中引入新药，MM 仍无法治愈。长期疾病控制需要在复发时持续获得有效的治疗选择，例如近期上市的BCMA CAR-T细胞疗法。但BCMA CAR-T的关键研究是单臂研究，因此需要以接受标准治疗的难治性真实世界 MM 患者的结局作为基准，并作为新兴治疗的结局改善的背景。

美国一项多中心回顾性研究分析了CD38单抗耐药的MM患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别为3.4和9.3个月。但不同国家地区的药物可及性不一样，为此加拿大学者开展一项346例CD38单抗难治性 MM患者的回顾性队列研究，描述了患者的临床特征、PFS和OS，并以三重难治(TCR，n=199；对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和一个CD38单抗耐药) MM 患者的结局作为单独队列进行检查，还比较了三重暴露 (TCE)与 TCR MM 患者的 PFS 和 OS 结局。研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

加拿大骨髓瘤研究组数据库 (CMRG-DB) 是一个前瞻性维护的国家数据库，包括自2007年以来17家学术中心超过8700例MM患者。该分析纳入CD38单抗治疗至少4周后发生难治、随后接受标准治疗 (SoC) 方案治疗的MM患者（分析时CD38单抗在加拿大未批准一线治疗，所以多数接受CD38单抗的都是复发患者）。根据国际骨髓瘤工作组疗效标准的定义，患者必须在接受含CD38单抗方案治疗期间或末次给药后60天内发生 MM 进展才视为难治。

患者特征

CMRG-DB数据库共确定663例CD38 单抗难治性 MM 患者，其中466例 (466/663，70%) 患者开始后续方案，145例 (145/663，22%) 接受姑息治疗，52例 (52/663，8%) 失访。

总体而言，42例患者 (42/663，6.3%) 在接受索引方案治疗发生疾病进展时为五药难治性MM；22例患者未接受进一步治疗，20例患者在临床试验 (n=11) 或 SoC 方案 (n=9) 中接受后续治疗。

CD38单抗进展后的治疗

在接受后续治疗的466例患者中，120例患者在临床试验中接受治疗并被排除，因此纳入346例接受 SoC 方案治疗的患者，如图1所示。

大多数患者 (338/346，98%) 对达雷妥尤单抗难治，仅少数患者 (8/346，2%) 接受 isatuximab 作为索引方案的一部分。7例患者在含达雷妥尤单抗的一线治疗中发生进展。63%(218/346) 的入组患者既往接受过自体干细胞移植，大多数患者对来那度胺或硼替佐米难治（分别为305/346或88%和184/346或53%），如表1所示。

在 DVd 治疗时疾病进展的109例患者中，87例患者对硼替佐米（和TCR）难治，22例患者在进展时为非TCR MM（18例患者在硼替佐米治疗期间疾病进展，4例患者在 DVd 进展前>60天停用硼替佐米）。开始后续治疗时的中位年龄为68岁。索引方案治疗期间疾病进展后，从诊断至开始后续 SoC 治疗的中位时间为57个月，既往治疗线的中位数为3。索引方案进展后最常用的 SoC 方案为 PI/类固醇二联方案，其次是 PI 或 IMiD 联合烷化剂（最常见的是环磷酰胺），总结见图2和表2。27例患者 (27/346，8%) 在索引方案治疗进展时再次接受 CD38单抗治疗（其中25例患者换用不同的CD38单抗），中位洗脱期为1.1个月。

CD38单抗进展后的SOC治疗疗效结局

从开始后续 SoC 治疗之日起的中位随访时间为8个月。在CD38单抗难治并接受后续 SoC 治疗的整个 MM 患者队列 (n=346) 中，从后续治疗开始的中位 PFS 为4.6个月，中位 OS 为13.3个月（图3）。排除一线达雷妥尤单抗治疗期间疾病复发的7例患者后，中位 PFS 和 OS 仍相似（中位PFS 4.6个月，中位OS 13.2个月）。在可评估患者中，后续一线 SoC 治疗的总缓解率 (ORR) 为48%(131/273)， 7%(18/273)达到至少完全缓解 (CR)，如表3所示。在诊断时具有高危细胞遗传学标志物的84例患者中，从索引方案进展后开始后续治疗的中位 PFS 和 OS 分别为3.5个月和10.7个月。

在接受索引方案治疗后复发并接受 SoC 后续治疗的346例 MM 患者中，83例 (83/346，24%) 复发时≥75岁，263例 (263/346，76%) <75岁。在≥75岁患者中，后续治疗的 ORR 为38%(101/263)，中位 PFS 为4.4个月，中位 OS 为9.2个月。在<75岁患者中，后续治疗的 ORR 为36%(30/83)，中位 PFS 为4.1个月，中位 OS 为14.2个月。

TCR与非TCR MM患者的结局

199例（占纳入研究队列的58%，199/346）患者为TCR MM，在CD38 单抗治疗进展后接受 SoC 方案治疗。TCR MM 患者的后线治疗最常见的为 PI/类固醇 (53/199，27%)、IMiD/烷化剂 (46/199，23%)、PI/烷化剂 (29/199，15%) 或PI/IMiD(24/199，12%) 联合治疗。无患者在索引方案治疗进展后直接接受抗 BCMA 治疗、XPO1抑制剂或维奈克拉，因为在加拿大未作为 SoC 提供。后续一线治疗的 ORR 为40%(65/161)，5%(8/161) 的患者达到≥CR（见表3）。TCR MM患者在接受指示方案后出现疾病进展后，14例 (14/199，7%)在后线治疗中再次接受CD38单抗联合 IMiD 或 PI 治疗，8例患者至少达到部分缓解（ORR 57%，8/14例患者）。

在接受含CD38单抗索引方案治疗后疾病进展的147例非 TCR MM 患者中，123例 (123/147，84%) 为TCE MM。

在 TCR MM 患者中，从开始后续 SoC 治疗之日起的中位随访时间为7.2个月；从后续治疗开始的中位 PFS 为4.4个月，中位 OS 为10.5个月。然后对 TCR MM 患者进行敏感性分析，以确定是否存在结局较差的亚组。在诊断时有高危细胞遗传学标志物的48例 TCR MM 患者 (48/199，24%) 中，从接受索引方案进展后开始后续治疗的中位 PFS 和 OS 分别为2.8个月和8.5个月。同样，接受含CD38单抗索引方案治疗后缓解持续时间不足1年的 TCR MM 患者的PFS（161/199[81%]，中位PFS 3.9个月）有短于缓解≥1年患者（38/199[19%]，中位PFS 6.1个月）的趋势。

比较了非 TCR 与 TCR MM 患者在索引方案进展时从后续治疗开始的中位 PFS 和OS。非 TCR 与 TCR MM 患者相比，中位 PFS 和 OS 均显著延长（中位 PFS 分别为6.0与4.4个月，p=0.009；中位 OS 分别为17.5与10.5个月，p=0.003（见图3）。还比较了 TCR 与TCE（而非TCR）MM患者从后续治疗开始的中位 PFS 和OS，结果中位 PFS 相似（mPFS分别为4.4个月和4.5个月，p=0.06），但TCR患者的 OS 显著短于 TCE患者（mOS分别为10.5个月和17.4个月，p=0.01）。

CD38单抗进展后接受第二次后续 SoC 方案（包括belantamab mafodotin(n=1) 和塞利尼索(n=5) 体恤治疗）的 TCR MM 患者的结局更差（TCR 患者n=50，ORR为30%[15/50]，CR为2%[1/50]；从第二次后续 SoC 治疗开始的中位 PFS 和 OS 分别为2.8个月和6.4个月）。

缓解和结局的预后因素

多变量回归分析发现，开始后续治疗时的年龄、性别、诊断时的高危细胞遗传学、既往治疗线数、从诊断至索引方案进展的时间与PFS均无显著相关性。校正混杂因素后，CD38单抗索引方案治疗达到≥VGPR 的患者PFS(HR=0.23，p<0.001) 和OS(HR=0.30，p<0.001) 显著延长。在多变量分析中评估后续 SoC 治疗开始后的OS 相关因素时，在校正混杂因素后，与老年患者相比，年轻患者的生存期改善 (HR=0.62，p=0.02)。校正混杂因素后，与从诊断至索引方案疾病进展的时间>4年的患者相比，从诊断至疾病进展的时间更短（<4年）的侵袭性病程患者的总生存期更差 (HR=1.59，p=0.020)。性别、诊断时的高危状态、索引方案缓解深度之间无相关性。

总结

在这项大型、真实世界、回顾性、多中心队列研究中，作者证明了接受含CD38单抗方案治疗后复发的 MM 患者在接受 SoC 治疗时结局较差，从开始后续 SoC 治疗起中位 PFS 和 OS 分别为4.6个月和13.3个月。仅38%的患者在CD38单抗治疗进展后对 SoC 治疗产生部分缓解。TCR MM 患者的结局不佳，CD38单抗进展后开始后续 SoC 治疗后的中位 PFS 为4.4个月，中位 OS 为10.5个月。重要的是，含CD38单抗方案治疗后复发的 MM 患者存在显著的损耗，22%的患者仅接受姑息治疗。

该研究提供了加拿大复发难治性 MM 患者的最常见治疗的真实世界基准，表明对CD38 单抗难治的 MM 患者，尤其是TCR MM，在接受 SoC 方案治疗时结局较差，强调患者开发和获得有效治疗药物方面存在持续未满足需求。

参考文献

A Visram ,et al. Real world data on outcomes of anti-CD38 antibody treated, including triple class refractory, patients with multiple myeloma: a multi-institutional report from the Canadian Myeloma Research Group (CMRG) Database.Blood Cancer J . 2023 Dec 8;13(1):181. doi: 10.1038/s41408-023-00946-z.