eLife：绘制出有史以来最为详细的人类抗体产生图谱

如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首先绘制出人体如何产生每种抗体类型的图谱，从中揭示出多种多样的产生抗体的B细胞起源自相同的祖先。相关研究结果于2016年8月2日发表在eLife期刊上，论文标题为“Lineage tracing of human B cells reveals the in vivo landscape of human antibody class switching”。

论文第一作者、斯坦福大学生物物理学研究生Felix Horns问道，“我们如何制造所有保护我们的抗体？我们所做的是就是对它们进行测定。”

论文通信作者、斯坦福大学生物工程教授Stephen Quake认为对人体的自然防御系统进行全面概述将能够让人们开发出新的疗法来治疗一系列免疫疾病。

Quake说，“这种图谱将有助我们理解在免疫疾病中是什么发生差错。因此，我们可能能够破解过敏症等问题。”

构建B细胞家族树

为了绘制它们的图谱，研究人员提取出来自22名年轻的健康成年人的血液样品中的B细胞。利用一台能够读出组成细胞遗传密码的单个核苷酸的高通量基因测序仪器，他们构建出血液样品中所有B细胞的抗体产生基因文库。

他们通过计算B细胞中抗体产生基因产生的突变数量追踪了这些细胞的谱系，发现较晚世代的B细胞具有更多的基因突变。他们也寻找B细胞转换它们产生的抗体类型的证据。这种抗体类型转换过程允许免疫系统定制它对到来的威胁作出的反应。

Horns说，“每个B细胞开始作为单个细胞制造某种类型的抗体。如果它保护你，那么它增殖和产生后代细胞。”

利用多种分析技术，研究人员能够鉴定出多种类型的抗体。在研究人员分析的B细胞中，大约四分之三的B细胞产生IgM抗体类型。Horns说，IgM是“产生的所有抗体的缺省类型。当因遭受免疫挑战而被激活时，它们经历类型转换。”

一大部分产生IgM的B细胞转换为产生IgG抗体类型的B细胞，其中IgG是人体内最为重要的病毒对抗者。这些B细胞能够产生4种IgG亚型，每种亚型具有特定的抗病毒性质。

较小部分产生IgM的B细胞接着产生IgA抗体，这种抗体抵抗入侵的细菌，也有助消化道中“有益的”细菌保持健康的平衡。

最小数量产生IgM的B细胞切换产生IgE抗体类型，这种抗体触发体内炎症产生，而且如果它变得太活跃时，能够产生过敏反应。

B细胞转换它们产生的抗体类型抵抗疾病

Horns对抗体类型转换过程的认知可能导致人们针对免疫疾病开发出众多新的治疗方法。在高免疫球蛋白M综合症等罕见疾病中，病人的B细胞不能够切换产生的抗体类型，因而这些人容易遭受一系列感染。再比如，过敏症病人产生过敏原特异性的IgE抗体，从而导致过度活跃的免疫反应。

一些医生已尝试过“蠕虫疗法（helminthic therapy）”等方法，其中蠕虫疗法涉及让寄生性蠕虫感染病人，从而调整人体的抗体产生。Horns预想一个更加精确的治疗方法：设计模拟控制抗体类型转换过程的信号分子的药物。

他说，“你能够将这种蠕虫比喻为一种非常钝的工具，但是你也能够将一种设计的药物比喻为一把手术刀。”

作为下一步，Horns计划对患上免疫疾病的病人的抗体产生基因进行测序。发现这些病人的抗体产生与健康人的抗体产生存在哪些差异将是开发恢复体内最佳抗体平衡的药物疗法的关键一步。

Horns说，“想象一下我们发现有人不能够制造某种类型的抗体，或者低速率地制造它。我们能够诱导这些人的B细胞转换产生特定的抗体类型从而修复这种抗体缺乏症。”