Nat Immunol：多发性硬化症有了新的治疗选择

导言：多发性硬化（MS）被称为“千面疾病”，是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，在临床上常表现为是神经系统多部位功能障碍，易复发。

多发性硬化（MS）被称为“千面疾病”。“千面疾病”，因为不同患者的症状和进展可能有很大的不同。但每一个多发性硬化患者都有一个共同点：患者体内的自身免疫系统的细胞迁移到大脑中，在大脑中免疫系统的细胞破坏了髓鞘（神经纤维的保护外层），结果短路发生了，阻碍了神经信号的正常传输。

许多多发性药物削弱免疫记忆

研究人员目前还不确定哪些免疫细胞参与了髓鞘的剥离，自身反应性T细胞和B细胞都会把髓鞘错误的识别为异物，转移到大脑中并引发疾病。

赫尔姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心的科学家、目前发表在《自然免疫学》上的论文的资深作者亚历山大·米尔德纳（Alexander Mildner）表示，到目前为止，多发性药物基本上都是针对这些T细胞和B细胞，这两种细胞都是获得性免疫的一部分。

米尔德纳目前作为DFG海森堡研究员在MDC的阿希姆·勒茨教授的实验室进行外部资助的研究，该研究专注于细胞分化和肿瘤发生。米尔德纳表示，“通过袭击获得性免疫系统，多发性硬化药物会对身体的免疫记忆产生负面影响，从长远来看，这会让患者更易被感染。”

通过减少小鼠的单核细胞，多发性硬化症状改善了

因此米尔德纳多年来一直在探索一种不同的策略，希望找出免疫细胞在多发性硬化进展中的角色，尤其是那些先天免疫细胞在多发性硬化中的角色，以及免疫细胞是否代表了治疗多发性硬化患者的一个有希望的靶向结构。

研究人员指出，“在小鼠多发性硬化的早期研究中，当小鼠的单核细胞被抗体选择性破坏的几天内，我们能够看到小鼠的疾病症状显著减轻。”这样的结果令米尔德纳和他的同事大吃一惊，很显然，不仅仅是T细胞和B细胞会造成多发性硬化的组织损伤。

米尔德纳研究的单核细胞是一种特殊类型的白细胞，单核细胞在进入组织之前在血液中迅速循环。一旦到了组织，单核细胞会转化为效应细胞（巨噬细胞）并破坏中央神经系统的外围组织，在多发性硬化期间，单核细胞识别错误。米尔德纳表示，“这一过程会导致大脑的炎症和组织损伤。”

该团队发现了未知的单核细胞类型

这项研究发表在《自然免疫学》上，米尔德纳与以色列威茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）免疫学系的伊多·阿米特教授合作进行了这项研究。米尔德纳和他的团队也把注意力集中在单核细胞上，研究人员表示，“最近几年，我们意识到这些免疫细胞的多种类型的存在，它们可能执行不同的功能。

因此我们想用单细胞测序法，在小鼠多发性硬化中更详细地检测单核细胞，并找出哪些单核细胞亚群存在于多发性硬化患者的大脑中，且会导致组织损伤。”

米尔德纳和他的同事识别出6种单核细胞亚群，有4种早期并没有发现。在米尔德纳早期的研究中，米尔德纳给小鼠注射了针对特定单核细胞表面蛋白的抗体。正如预期的那样，细胞发生死亡，在短期内小鼠的多发性硬化症状就减轻了。米尔德纳表示，“让我们感到惊奇的是，抗体并没有破坏大脑中所有这种表面蛋白的单核细胞亚群。

并不是所有的单核细胞都能破坏保护性髓鞘

米尔德纳表示，“只有一种特定的单核细胞（Cxcl10+细胞）通过抗体能被破坏，很显然这些细胞是造成大脑中多发性组织损伤的主要原因。”

有了单细胞测序的帮助，米尔德纳和他的团队也发现这种细胞类型不同于其他的单核细胞在两个基本方面：首先，Cxcl10+细胞有大量的T细胞分泌的信号蛋白受体，这些受体诱使单核细胞的组织损伤特性。其次，这些细胞产生了大量的白介素-1-β，白介素-1-β是一种能够打开血脑屏障的物质，能够让免疫细胞更容易从血液中传输到大脑，并使症状恶化。米尔德纳解释说，“我们的研究表明，T细胞是多发性硬化的发起者，会传输到中央神经系统，为了吸引导致主要的组织损伤的单核细胞。

米尔德纳猜测，其他的单核细胞亚群也被识别出来，可能也参与到修复过程（身体尝试重建损坏的髓磷脂）。鉴于这项研究发现，米尔德纳认为T细胞和B细胞可能并不直接参与到髓鞘的剥离。只是间接促进Cxcl10+单核细胞去攻击轴突的保护层。

许多副作用可能是可以避免的

米尔德纳表示，如果是这样的话，在未来多发性硬化的多种形式可能都通过特异性去激活Cxcl10+单核细胞来治疗，而不是针对免疫系统的T细胞和B细胞来治疗。这样可以保护身体的免疫记忆，并且避免当前多发性硬化的许多副作用。研究团队下一步计划调查Cxcl10+单核细胞是否存在于中央神经系统外围，如果它们存在身体外围，例如在淋巴结中，在淋巴结更容易靶向治疗甚过在大脑中。

原始出处：

Amir Giladi, Lisa Katharina Wagner, Hanjie Li, et.al. Cxcl10+ monocytes define a pathogenic subset in the central nervous system during autoimmune neuroinflammation. Nature Immunology 20 April 2020