嗜睡也是一种病，两位学者因此荣获今年的“科学突破奖”

柳泽正史（Masashi Yanagisawa）（左）和伊曼纽尔·米格诺特（Emmanuel Mignot）（右）

2022年9月22日，不仅是世界发作性睡病日，更是“2023年科学突破奖”获奖名单公布之际。

正是这一天，生命科学领域的三个突破性奖项之一被授予发现了发作性睡病病因的伊曼纽尔·米格诺特（Emmanuel Mignot）和柳泽正史（Masashi Yanagisawa），在这个特殊的日子里获得了“科学突破奖”，可以说是对他们这项研究的充分肯定。 

发作性睡病是嗜睡症的一种主要类型，他们这项研究是怎么发现的，能否给世界嗜睡症患者带来福音？

两位学者获得科学突破奖实至名归。 

据“科学突破奖”官网介绍，伊曼纽尔·米格诺特（Emmanuel Mignot）和柳泽正志（Masashi Yanagisawa）发现，发作性睡病是由一小群脑细胞的缺失引起的，这些脑细胞会释放促进觉醒物质。

想要弄清楚这一小群脑细胞是什么，为什么科学突破奖认为他们的这项发现“改变了游戏规则”，那我们得先弄清楚发作性睡病是什么。

01 “改变游戏规则”，摘得科学突破奖

阿尔兹海默症、帕金森症都是一种神经退行性疾病，而发作性睡病其实同样也属于神经退行性疾病的范畴，但在柳泽正志和米格诺特分别投身发作性睡病的研究之前，人们对这种疾病知之甚少。 

他们的研究表明，这种疾病的核心是一类蛋白质——食欲素，也称为次丘脑分泌素。顾名思义，它通常调节人体的食欲，当然它还有另一个作是调控人体的觉醒（与睡眠相对），使中枢神经处于清醒状态。

中科院脑智卓越中心高级研究员、中国睡眠研究会生理与药理专委会主任委员徐敏表示，“睡眠在生物界是一个非常普遍存在的行为，这是生物体调控的一个重要机制。” 

发作性睡病只是一种睡眠障碍疾病。据相关资料介绍，发作性睡病是终身性的神经失调，患者调节睡眠-觉醒周期的能力下降，会出现白天过度嗜睡的症状，甚至随时会出现猝倒发作、睡眠幻觉等。

发作性睡病的发病率为每年1.37/10000，也就是说每年大概1万个人中就有超1个人患发作性睡病。并且发作性睡病患者的生活受到了极大的影响，你无法想象，如果正在开车或者做饭的他们突然睡着，会引发多大的安全隐患。

此前，人们并不清楚发作性睡病的原因。

而柳泽正志和米格诺特二人分别在小鼠身上做实验，发现了发作性睡病是由免疫系统攻击产生食欲素的细胞引发的。可以说，他们二人的发现不仅给发作性睡病的研究提供了新的理解思路，更为开发新的睡眠障碍治疗方法铺平了道路。

正如“科学突破奖”官网介绍，这一奖项的获得者是因改变游戏规则的发现而受到认可，而柳泽正志和米格诺特改变了发作性睡病研究的“游戏规则”。

说到这里，我们接下来介绍一下两位学者。他们在这个领域还做了哪些贡献？

02 匠心学者，一生都在研究睡眠

作为走在某个领域研究前沿的学者，很多人往往一生只够研究一件事，柳泽正志和米格诺特正是如此。

柳泽正志从研究生阶段就致力于研究睡眠-觉醒调节的潜在机制，1988年，作为筑波大学的研究生，他发现了一种能提高血压的激素——内皮素，这个发现让他引起了教授的关注。 

1991年，他在诺贝尔奖得主戈德斯坦（Joseph L. Goldstein）和迈克尔·布朗（Michael Brown）支持下，在德克萨斯大学西南医学中心建立一个独立的实验室。7年后，他发现了一种名为“食欲素”的大脑物质，开启了睡眠研究的新纪元。随后，他在2003年被选为美国国家科学院院士。 

一直到现在，柳泽正志一直致力于该领域的研究。实际上，斯坦福大学医学院的米格诺特亦是如此。

米格诺特曾在皮埃尔和玛丽居里大学（the Université Pierre and Marie Curie）完成了分子药理学科学博士学位，随后一直从事精神病学亚专科。

也正是在这段时间，米格诺特认为了解发作性睡病可以给对睡眠研究带来突破性的理解。从1933年到2001年间，他从斯坦福大学精神病学和行为科学的助理教授升为教授，并于2011年被任命为睡眠科学与医学中心主任。 

在担任助理教授期间，从1990年开始，他在杜宾犬和拉布拉多犬中分离出导致犬类发作性性睡病的基因。十年后，他发现是食欲素受体2中的突变，导致了犬类的发作性睡病。他与柳泽真志等学者进行了平行工作，他们的研究表明缺乏食欲素的小鼠也患有发作性睡病。

03 不谋而合，戏剧性的研究融合

前面讲到，柳泽正志和米格诺特一直致力于睡眠-觉醒调节的研究，早在20世纪80年代，米格诺特和他的同事们就开始杂交嗜睡症狗，尝试找出与这种疾病相关的基因。 

经过长达10年的研究，研究团队最终鉴定出编码大脑中两个膜受体的基因。正如米格诺特所言，“我刚开始这样做时，人们都说这太疯狂了，因为人类基因组甚至还没有被测序。但是事实上，功夫不负有心人，我花的10年的时间得到了回报。” 

米格诺特当时并不清楚这些新发现的受体的功能是什么，更不用说了解哪些分子可以靶向作用于这些受体了。

大约在同一时间，柳泽正志和他的同事们正在从动物大脑中提取蛋白质混合物并对其提纯，致力于通过这些提取物判断出靶向数百个受体的特异行蛋白质。与米格诺特不谋而合的是，柳泽正志的第一个目标正是米格诺特也在研究的受体，他们发现这个受体对两种以前未知的肽有反应——现在称为食欲素-A和食欲素-B。

随后，柳泽正志和他的团队通过阻断小鼠体内产生食欲素的基因，观察到这些原本应该在夜间活动小鼠，在晚上周期性地陷入间歇性睡眠，症状类似于发作性睡病。为了进行对照试验，他们在晚上将食欲素注射到这些小鼠的大脑中，发现它们能够保持清醒。

总的来说，这些发现不仅揭示了与发作性睡病有关的膜受体，还揭示了与该受体特异性结合以维持小鼠觉醒的是食欲素。

“这是两个来自完全不同方向的实验室非常戏剧性，又令人兴奋的融合，”柳泽正志表示。

虽然目前我们还不完全清楚发作性睡病患者体内无法产生食欲素的原理，但米格诺特最近的研究认为，这可能是一种自身免疫性疾病，身体的免疫系统可能将产生食欲素的细胞误认为是外来病毒，从而对其进行攻击。

米格诺特和柳泽正志的发现不仅提高了科学界对睡眠的理解，还进一步刺激了治疗发作性睡病相关药物的研发。虽然到目前为止还没有相关药物获得批准，但是已经有很多进入了临床试验阶段。

柳泽正志说，“如果一切顺利，那么在3到4年内，将有临床上可用的药物治疗。” 

参考资料：

1.Scientists who discovered cause of narcolepsy win Breakthrough Prize | New Scientist

2.最新消息！2023年科学突破奖公布，奖励蛋白结构预测、睡眠机制以及量子信息领域.

3.Masashi Yanagisawa | TSUKUBA OCW | University of Tsukuba

4.Breakthrough Prize – Winners Of The 2023 Breakthrough Prizes In Life Sciences, Mathematics And Fundamental Physics Announced

5.Emmanuel Mignot and Masashi Yanagisawa: 2023 Breakthrough Prize Life Sciences - YouTube