好文推荐 | 帕金森病的脑血流调节研究进展
11小时前 中风与神经疾病杂志 中风与神经疾病杂志 发表于陕西省
本文通过回顾文献，重点总结PD患者的脑血流调节机制：脑血流自动调节、血管舒缩反应、神经血管耦合、内皮依赖性反应，为探讨脑血流对帕金森病的影响提供新思路和方向。
摘要 脑血流直接影响脑内物质代谢和神经活动，与神经系统变性疾病的发生和发展密切相关。脑血流调节能力直接影响脑组织血流灌注的稳定性，是评价脑功能的重要指标。目前已发现帕金森病（PD）患者皮质灌注减少与认知功能下降密切相关，疾病晚期容易出现直立性低血压，进一步增加低灌注的风险，更加体现出脑血流调节能力在PD中的重要性。本文通过回顾文献，重点总结PD患者的脑血流调节机制：脑血流自动调节、血管舒缩反应、神经血管耦合、内皮依赖性反应，为探讨脑血流对帕金森病的影响提供新思路和方向。 帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的中枢神经系统变性疾病，临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时可伴有抑郁、自主神经损伤和睡眠障碍等非运动症状。致病的机制可能包括：α-突触核蛋白错误折叠和聚集、线粒体功能障碍、蛋白清除障碍（与泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统缺陷相关）、神经炎症和氧化应激。脑血流低灌注不仅直接影响脑内物质代谢和神经活动，而且对神经病理改变有协同作用，这样也会进一步加重神经系统变性改变。PD患者脑血流灌注特点是皮质灌注减少，而皮质下灌注相对保留，随着运动障碍加重和整体认知能力降低，皮质低灌注更为明显。研究发现PD患者行丘脑底核的脑深部电刺激手术后，额叶前辅助运动区、扣带回前部的脑血流量增加与运动功能改善相关，说明脑血流改善有助于缓解帕金森病的症状。此外，在PD小鼠模型中发现低灌注可以通过微血管病理改变加重认知障碍，并且是其独立危险因素。 脑血管具有精细而复杂的调节能力，可通过以下机制协同作用保证脑灌注稳定，以维持大脑的能量供应和物质代谢。这4种调节机制分为：（1）脑血流自动调节（cerebral autoregulation，CA），调节脑血管直径以维持脑血流量相对恒定；（2）对血管血管舒缩的反应；（3）神经源性机制，包括神经血管耦合（neurovascular coupling，NVC）和神经支配（innervation）；（4）内皮依赖性反应[6]。PD患者在疾病晚期容易出现自主神经功能减退，心血管调节功能受损导致的血压波动会进一步加重脑灌注不足，所以明确疾病过程中患者的脑血流调节能力，将有助于理解脑血流对帕金森病的影响及探索新的帕金森病监测、干预手段。 1 脑血流自动调节 脑血流自动调节是指当血压在一定范围内波动时，机体通过调节脑血管直径以维持脑血流量相对恒定。它是脑血管的固有功能，也是机体避免脑组织出现低灌注或过度灌注的主要调节方式。肌源性反应是CA的基础，血管平滑肌细胞可通过钙离子内外交换和膜电位变化引起血管舒缩。通常使用药物、体位变化、大腿袖带加压等方法诱发血压变化，同时借助SPECT、PET、近红外光谱和经颅多普勒超声等手段观察脑血流量的变化来评价CA。 以往Niehaus等在无晕厥病史的PD患者中发现直立倾斜后患者的血压恢复慢、下降幅度大，但脑血流无明显变化，血流与血压的相关系数未见差异，进而推断CA功能未受损。Angeli等也同样发现PD患者CA保留但伴有颅内血管代偿性舒张。Vokatch等[9]使用大腿袖带释放实验诱发血压下降却发现PD的CA受损，PD患者的脑血流速度-时间曲线较健康对照组平坦。Debreczeni等使用线性函数分析，发现PD的脑血流依赖灌注压变化，证实PD的大脑自动调节能力紊乱。最新一项研究将PD患者进行亚组分析，发现和健康人群相比，PD患者脑血流调节能力相对保留；无症状的直立性低血压PD患者脑血流调节能力有损伤风险，而在有症状的直立性低血压PD患者中则明显受损。对PD中有症状的直立性低血压患者，使用传递函数分析发现症状的出现取决于血压低于自动调节范围下限，而不是自身调节能力受损。由此可见探索PD患者CA能力受损后脑血流自动调节的上下限，对控制PD患者血压和保证脑灌注有重要参考价值。我们研究中心对比有无痴呆的PD患者的脑血流调节能力研究中发现痴呆患者脑血流的低频增益更低代表CA受损，进一步的Logistics分析发现有直立性低血压和较低的低频增益是PD痴呆患者的独立危险因素。关于脑血流自动调节受损的危害，有学者提出了自主神经功能失调→脑血流自动调节能力受损→脑组织变性→认知功能下降的机制。 2 脑血管舒缩反应 脑血管舒缩反应（cerebral vasomotor reactivity，CVMR）是化学调节机制的一种，动脉血流量通常随着动脉CO2增加、O2和pH值降低而增加。以往研究容易将CVMR与CA混为一谈，在这里强调CA是指血管对压力的调节，而CVMR是指血管对血管活性物质反应的调节，通常以CO2作为反应的衡量标准。两项研究使用TCD和屏气引起的高碳酸血症作为实验方法，发现PD患者的屏气指数（breath-hold index）显著受损。Hanby等却在低碳酸条件下发现在正常对照组和PD患者之间的CVMR没有显著差异。而Li等在直立倾斜试验时要求患者过度换气，并同时用脑血管传导指数分析CA排除混杂因素，发现PD患者的大脑中血流速度比健康受试者更快地达到血流速度的上下限，说明PD患者血管对于CO2反应受损。两项分别借助血氧水平依赖的磁共振功能成像（BOLD-fMRI）、动脉自旋标记功能磁共振技术（ASL-fMRI）评估CVMR的研究均显示PD患者和正常对照组之间的没有差异。上述研究样本量均偏小（约20例），采用的控制CO2手段和检测脑血流方式不一致，PD是否存在的CVMR损害尚不能得出明确的结论。未来研究需在同一组PD患者中探讨高碳酸血症和低碳酸血症下CVMR是否有差异，其次针对CVMR进行分析时需要监测压力变化对血流产生的影响，这样才能得到更为可靠的结论。 3 神经源性机制 神经源性机制包括以下两种：（1）神经血管耦合：指神经元活动引起脑实质脑血流变化，如神经活动增加激活区域血流增加（自发性功能性充血）；（2）神经支配：脑实质外动脉和小动脉的神经支配主要来自颈上交感神经、副交感神经和三叉神经，当微血管进入脑实质后受到脑干核团（Meynert基底核、蓝斑、中缝核）的神经支配。 神经血管耦合的结构基础是由神经元、星形胶质细胞、平滑肌细胞、周细胞和内皮细胞构成的神经血管单元。目前解释神经元活动引起血流增加有“反馈”和“前馈”两种模型。“反馈”模型是指大脑缺乏能量储备，当神经元活动时血流量增加将氧气和葡萄糖输送到激活区域提供能量并清除该区的代谢产物（CO2、乳酸、腺苷）。“前馈”模型是指神经元突触释放的谷氨酸激活突触后谷氨酸受体，激活Ca2+依赖信号通路，导致血管活性物质释放调节脑血流。通过阅读、闪光、睁眼等任务选择性激活视觉皮质是评估神经血管耦合的常用手段。使用经颅多普勒和/或近红外光谱记录“静息”和“激活”期间脑血流，分析最大脑血流增量和/或“激活”时曲线下面积，来评价神经血管耦合功能。 大部分经颅多勒普研究表明PD患者的神经血管耦合功能大致正常，在PD患者执行词语任务时使用经颅多勒普记录脑血流变化，发现与健康对照组相比PD患者任务期间幅度或潜伏期未见明显差异但反应变异性增加，变异性与执行功能异常相关。利用功能MRI的研究发现PD患者感觉运动皮质和视觉皮质神经功能连接有改变，其中视觉皮质功能与脑血流改变相关，另一项研究发现神经血管解耦联在PD认知障碍中具有区域特异性，以视空间皮质最为突出。总体来说，神经血管耦合功能受损和PD患者视空间障碍相关。最新一项研究，将被动屈肘作为神经刺激，多变量建模分析平均动脉压、呼气末CO2分压和神经刺激对脑血流变化的影响，发现脑血流自动调节、脑血管舒缩反应和神经血管耦合在PD患者中均受损。 关于外源性神经调节脑血流的研究相对较少。使用动脉自旋标记MRI评估皮质灌注，结合深呼吸、Valsalva动作和直立倾斜测试评价自主神经功能，发现较低的脑血流不仅与病情严重程度相关还与自主神经功能的下降有关，尤其在“关期”额叶低灌注与心脏迷走神经及肾上腺素能神经损伤相关。Bekar等使用动物研究发现，蓝斑-去甲肾上腺素网络优化脑血容量与需氧量的耦合，可以加速血液的区域再分配，并增强输送时间的同步性，进一步推测PD患者皮质血流减少与PD的新皮质的胆碱能、五羟色胺能和去甲肾上腺素能神经损伤均有关。 4 内皮依赖性反应 内皮依赖性反应是指脑血管张力变化和脑血流调节受脑血管内皮细胞影响。脑血管内皮细胞通过释放化学物质（NO、前列腺素、内皮素-1等）、将机械力转导为生物信号参与神经血管耦合、调节第2信使细胞内钙离子浓度、维持血脑屏障完整、介导炎症反应等方式调节脑血流。毛细血管是脑血流的主要调节部位但缺乏平滑肌细胞，毛细血管的内皮细胞通过内向整流钾通道与上游小动脉内皮细胞连接，促进上游血管扩张增加进入毛细血管床的血流，实现血管扩张信号的传播。 内皮细胞通过上述途径相互作用共同调节脑血流，目前多数研究是以脑血管病为模型或对照组，而关于PD患者的内皮依赖性反应研究较少，通常将血管内皮细胞作为血脑屏障的一部分进行描述。病理结果发现PD患者的脑皮质毛细血管除内皮细胞受损外，还出现基底膜增厚、周细胞空泡化、降解；在丘脑底核发现内皮细胞变性伴微血管改变（内皮细胞体积和密度减少）及细胞间紧密连接蛋白丢失和异常。此外，还发现PD患者的线状血管密度明显增加，线状血管是指缺乏内皮的由基底膜构成的没有循环功能的塌陷血管，这也说明PD患者血流灌注会减少。综上所述，PD患者脑灌注异常与认知及运动障碍相关，而针对脑血流调节在PD中是否受损尚未达成一致结论，未来仍需要统一规范的研究手段以确保研究结果的可靠性。神经血管单元可以调节血脑屏障通透性和脑血流量，维持大脑的微环境稳定，从而实现正常功能、神经元存活和信息处理。脑血流是否稳定供应以及能否与神经元活动相协调是中枢神经系统变性疾病研究的一个突破口，研究脑血流调节功能在帕金森病中的作用，有助于预测和监测疾病，发现潜在干预的手段。针对不同临床表现的PD患者亚组分析并同时监测以上机制将有助于探索脑血流对于帕金森病的影响并明确调节机制间的相互作用。 参考文献 [1]Jankovic J,Tan EK. 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