癌症治愈的思路，肿瘤治疗间歇疗法和适应性疗法，都有哪些坑？

罹患恶性肿瘤幸运的地方在于找到了可以用的靶向药，但是不管是靶向药还是免疫治疗药物都有耐药的问题，克服耐药一直是“治愈”癌症的最大难关。其中利用进化论的思想，巧妙地利用不同癌细胞之间的竞争就是一个思路。

在过去的十多年时间里，有很多项使用间歇疗法的临床试验，这些间歇疗法的大概原理就是初始诱导期治疗之后，然后设置一个开/关治疗周期（治疗一段时间停止一段时间），这些间歇疗法的结果好坏参半，总体上没给人很深刻的印象。今天给大家分享的最新的一篇论文综述，癌度给大家编译一下希望给到大家足够的启发。需要提醒大家是本文的内容理解需要一点耐心。

一、间歇式治疗的结果有喜有忧

Dooley等人发现对于存在BRAF基因的V600E突变的黑色素瘤，通过间歇式给予靶向药威罗菲尼，产生的治疗效果与一直用药是差不多的，而且毒性比连续用靶向药要低。但是其他的研究者发现对于同样的BRAF基因V600E突变的黑色素瘤，同时用BRAF和MEK抑制剂进行间歇性治疗，没有改善病人的无进展生存期，随访的分析表明临床试验的结果比较糟糕。

在一项大型临床试验中，对转移性去势敏感型前列腺癌的男性进行雄激素剥夺疗法的间歇性治疗，患者出现了不良反应。而且与标准剂量的治疗相比没有显示出益处。

针对转移性透明细胞肾细胞癌的II/III期临床试验表明，如果根据初始治疗的缓解情况，治疗24周之后停用舒尼替尼或帕唑帕尼，与连续使用这两个靶向药的生存期不会显著下降，而且总体是可行和安全的，也给病人省去了一些药物的开支。

二、间歇性治疗和适应性治疗的区别

间歇式治疗的策略是利用进化的原理来延迟耐药性的发生，同时来减少累积药物的剂量并降低毒性。但是间歇式治疗与基于进化的开关治疗策略（适应性治疗）有很大不同。适应性治疗往往显示出更好的治疗效果。

癌症具有非常强的异质性，不同的癌细胞之间存在竞争

尽管间歇式治疗和适应性治疗都是基于进化上合理的解释，由于肿瘤病灶里有很多种类的癌细胞，这些癌细胞对药物的适应能力不同，所以通过调节药物治疗的选择压力将延迟获得性耐药，同时减少治疗引起的毒性。下面是间歇性治疗所设想的故事：肿瘤病灶里不管有多少种癌细胞，大致可分为2类，一个是对药物敏感可杀死的癌细胞，另一个类别是对治疗不敏感也就是不能被杀死的癌细胞。当应用治疗的时候，敏感的癌细胞逐渐减少，而耐药的癌细胞群体数量保持稳定或有所增加。停止治疗的时候，所有的癌细胞群体都会增加数量，但是对药物敏感的那些癌细胞往往更加具有适应性生长的优势（可以将它们设想为没携带耐药基因突变所以是轻装上阵的，有生长优势，也就类似战场上盔甲越厚的士兵越是行动笨重），所以对药物敏感的癌细胞在没有药物压力的情况下往往能更快地增殖，争夺和挤压耐药癌细胞群体的生长空间。当再次治疗的时候，敏感的癌细胞和耐药癌细胞的数量对比和治疗之前是相似的，所以通过这样重复的循环，就可以抑制耐药癌细胞的增殖。

间歇式治疗和适应性治疗的不同

这里有个坑是，间歇式治疗相比最大耐受剂量的连续治疗会将耐药癌细胞选择保存下来，也就是如在玩火一般，万一操作不好，患者体内都是耐药的癌细胞群落了。而如果一直是最大耐受剂量的连续治疗，可能还是会逐渐干死一定比例的耐药癌细胞（耐药的癌细胞不是说对药物一点不敏感，加大药物剂量和时间周期还是能杀死一定比例）。间歇式给药用药一段时间停一段时间，但是如果在时间和节奏上没把控好，结果把那些敏感的癌细胞都逐渐清理干净了，耐药的癌细胞因为用药剂量和时间的原因一点也没消灭。这么来说相信大家可能会理解。

三、启发，优化敏感癌细胞群体的规模

一般来说对治疗敏感和耐药的癌细胞总体比例，可通过在最开始治疗的时候肿瘤的反应推断出来。比如刚用上靶向药，肿瘤标志物大比例下降，表明对药物敏感的癌细胞相比耐药癌细胞比例很高。而如果一开始用药之后肿瘤标志物变化不大，影像学检查结果发现病灶也没出现缩小的情况，这种情况往往不大能使用进化的策略。因为对药物敏感的癌细胞群可能很低，或者是相比耐药的癌细胞群很低。

另外一个坑是间歇式治疗的周期往往是拍脑袋，比如最初的诱导期可能是7个月，或者是24周等等。也就是如果诱导治疗期时间太长了，把对药物敏感的癌细胞都干死了，后面停止治疗之后敏感的癌细胞几乎没什么增殖，增殖的都是耐药的癌细胞。间歇式治疗的核心在于：保持对治疗敏感癌细胞的适度规模，而不是赶尽杀绝。您如果在回过去看上面的图示，就能理解间歇式治疗和适应性治疗为何是不同了。

可能解释到这里大家就能理解为何不建议加量使用靶向药的情况，如果就图一时之快那无所谓，但是加大药物剂量最后会激发出超级耐药癌细胞，或耐药的癌细胞群落超级庞大，这个时候怎么办？等第四代靶向药，第五代靶向药？这些药物批准上市还有时间，再说也不是每一个患者耐药后都能使用，或能有时间等的上这些药。说句实在话，对于有靶向药的患者来说，相比很多癌症患者已经是很幸运了，现有手里的靶向药都不能用好，后面再多的药物也是没意义的。

从这个角度来说，对于EGFR基因突变的肺癌患者，也不是很赞同一开始就直接上三代靶向药，能用第一代靶向药解决的问题就不上高配的版本，也并不是只有三代靶向药才能入脑，中国肺癌患者先使用一代靶向后三代靶向的总生存期并不比直接用三代靶向药差。更为重要的原因是我们需要给患者体内的癌细胞留下进化的出路，以便于后面再次去打击和调控它们，而不是一开始就是三代靶向药、加量用药后促发出来了超级耐药癌细胞群落，后面的路完全都没有了。有的患者第一代靶向药就能吃好几年，也有的患者直接上三代靶向药几个月就耐药了，如同打牌一样手里有两三张牌，博弈的胜率远大于只有一张牌。与我们博弈的是患者体内复杂的肿瘤体系，是对靶向药敏感和不敏感的癌细胞群体比例关系，可不只是一个基因突变的位点这么简单。

最后我再表述一下本论文作者的核心思想：如果治疗的进化目标是治愈，那么就是以各种办法消除癌细胞。如果治愈无法实现，我们希望带瘤长期生存，那么最大限度地杀死癌细胞的目标就是不对的，从进化的角度来看是不明智的，因为这种最大限度地干死了对药物敏感的癌细胞，消除了耐药性癌细胞的潜在竞争对手，导致后面病情无法控制。

参考文献：

Jad Chahoud, MD, MPH, et al, Evolutionary Dynamics and Intermittent Therapy for Metastatic Cancers. J Clin Oncol. 2023