【Leukemia】多发性骨髓瘤一线ASCT后33%为PET阳性，KRd巩固可转阴1/3

ASCT后PET扫描

对于新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者，接受现代诱导治疗后进行自体干细胞移植 (ASCT）后大多数可达到≥非常好的部分缓解 (VGPR)，但部分患者会出现早期复发，远期预后较差。识别早期复发高风险患者很重要，因为 ASCT 后的治疗强化可改善其长期预后。

¹⁸F-FDG PET/CT（此处简称PET/CT）可区分代谢活跃和非活跃部位，在检测骨髓瘤残留疾病方面具有高度敏感性。既往研究表明，PET是对其他高灵敏度反应技术的补充，如二代测序或二代流式细胞术 (NGF) 的骨髓MRD分析。重要的是，ASCT一线治疗后 PET 阳性与无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 缩短密切相关，但PET 阳性患者治疗后获得PET阴性的的结局似乎与基线时 PET 阴性的患者相当。因此， PET转阴可能是骨髓瘤治疗的一个重要目标。

卡非佐米-来那度胺-地塞米松 (KRd) 是治疗多发性骨髓瘤的高效治疗方案，可产生快速深度缓解，且对患者报告的总体生活质量 (QoL) 没有负面影响，可在不影响 QoL 的情况下将 PET 阳性患者转换为 PET 阴性。

很多缓解分层（response-adapted）治疗的研究使用常规缓解标准或 MRD来指导进一步治疗，表明该策略对大多数患者是可行的，但使用PET进行缓解分层的探索尚未见报道。将影像学加入基于骨髓的 MRD 分析中可能有益，因为恶性浆细胞在骨髓中分布不均匀可能导致偏差（因此需要连续两次MRD评估结果）。

挪威Jakob Nordberg Nørgaard教授认为，移植后使用基于PET的缓解分层强化治疗策略或许有用。在其CONPET (CONsolidation in PET-positive patients ) 研究中，探索了ASCT后≥VGPR患者的PET阳性率、PET与 MRD 的相关性、以及 KRd 巩固治疗能否使PET 阳性患者PET 转阴并改善疗效。近日《Leukemia》介绍了该研究的主要终点和 KRd 巩固治疗期间患者报告的总体QoL，PFS 和OS仍在随访。

研究方法

该研究是一项由北欧骨髓瘤研究组开展的、研究者发起的前瞻性、多中心、非随机 II 期研究，在6家中心招募ASCT后的一线骨髓瘤患者，标准包括≥18岁、新诊断MM、一线接受标准诱导治疗（包括VRd、VCd和VTd）和ASCT且缓解≥VGPR，此外要求尚未开始巩固治疗、既往无卡非佐米暴露。

对纳入的患者进行FDG PET/CT筛查，以及ASCT后进行PET，时间范围最长为患者开始一线诱导治疗后1年。如果Deauville评分为4或更高（摄取高于肝脏），则认为PET为阳性。筛查时PET阳性患者在筛选后28天内开始接受4个周期KRd巩固治疗（28天/周期），KRd巩固治疗后在 KRd 第4周期最后一天后1个月复查PET，给予来那度胺维持治疗直至进展或不耐受。筛查时PET阴性患者未接受巩固治疗，根据指南接受来那度胺维持治疗，并接受PFS和OS随访。

使用QLQ-C30、FACT-PSI和QLQ-CPIN20评估健康相关生活质量 (HRQL)。此外在 KRd 巩固治疗开始和结束时，使用NGF评估MRD。

主要终点是标准一线治疗后PET阳性的患者比例，以及4个周期KRd巩固后PET转阴的患者比例，次要终点包括通过患者内比较得出的PET结果与MRD动力学之间的相关性。

研究结果

患者

共159例患者接受PET筛查，入组时的中位年龄为62岁，23%的患者ISS评分为III，20%的患者为高危细胞遗传学。诱导方案以VRd(82%) 最常见，其次为VCd(15%) 和VTd(3%)。从ASCT至PET筛选的中位时间为146天。

159例患者中53例 (33%)为PET 阳性。与 PET 阴性患者相比，PET阳性患者的 ISS 评分III(34% vs 17%，p=0.064)、高危细胞遗传学 (28% vs 15%，p=0.105) 和接受 VCd 诱导 (23% vs 11%，p=0.098) 的比例有升高趋势。PET阳性和阴性患者的特征见表1。

治疗和PET结局

在53例 PET 阳性患者中，50例启动KRd巩固治疗；1例患者撤回知情同意，2例患者因开始 KRd 治疗前 PET 疾病进展而排除。50例患者中的48例完成了 KRd 治疗；1例患者在治疗期间进展，1例患者在治疗期间撤回知情同意。

KRd 治疗后16/48例 (33%) 患者转为 PET 阴性。从数值上看，既往 VRd 诱导的患者PET转阴率高于 VCd 诱导的患者 (39% vs. 11%，p=0.138)。两组患者特征见表2。

与MRD的关系

在 KRd 治疗前 PET 阳性患者中，28/49例 (57%) 为 MRD 阴性，1例患者的 MRD 样本无法评估；21例为MRD阳性。

在 KRd 治疗前的21例 MRD 阳性患者中，19例具有治疗后可评估的MRD（1例患者在治疗期间停药，1例患者MRD样本无法评估）；9/19例 (47%) 患者从 MRD 阳性转阴。

KRd 巩固治疗后，36/46例 (78%)为MRD 阴性。在 PET 阳性患者中，25/30例 (83%) 为 MRD 阴性；在 PET 阴性患者中，11/16例 (69%) 为 MRD 阴性。

KRd 治疗前 MRD 阴性患者的PET转阴性率在数值上高于治疗前 MRD 阳性患者但无统计学差异 (36% vs 30%，p=0.918)。KRd 治疗前 MRD 阴性患者治疗后 PET 阴性且MRD 阴性的频率显著高于治疗前 MRD 阳性患者 (36% vs 5%，p=0.014)。KRd治疗前 MRD 阳性和阴性患者治疗后的 PET 和 MRD 结果见表3。

安全性

共有50例患者接受了至少一剂研究治疗。没有发生与 KRd 治疗有关的死亡，没有患者因为不良事件停止 KRd 治疗。1例患者因疾病进展停止 KRd 治疗，1例患者在治疗期间撤回知情同意。

20/50例 (40%) 患者报告共28起严重不良事件 (SAE)，包括18例 (36%) 患者报告的25起治疗中出现的SAE。最常见的是感染（n=12，24%）和深静脉血栓形成（n=2例，4%）；1例患者报告的严重 TEAE 包括房颤、出血、急性肾脏衰竭和低钾血症。

筛选时 PET 在2例患者中检测到另一种癌症：1例甲状腺癌患者和1例恶性黑色素瘤患者。治疗后 PET 检出肺癌1例。此外，1例患者在 KRd 治疗后3个月发生恶性黑色素瘤（图1和2）。

生活质量

KRd 巩固治疗期间至第4周期后4周的问卷完成率为98%。患者在周期3第15天和周期4第15天报告总体 QoL 统计学显著且有临床意义的恶化，但在周期4后4周恢复。第1周期第1天至第4周期后4周总体 QoL的平均评分变化见图3。

总结

该 II 期研究筛选了ASCT 后≥VGPR的一线患者，PET 阳性患者接受4个28天/周期的KRd治疗。治疗前后进行基于流式细胞术的MRD分析，并与 PET 进行相关性分析。总体而言，159例患者接受了 PET 筛查，其中53例患者 (33%) 为 PET 阳性，此外PET阳性患者中57%为 MRD 阴性，表明这些缓解评估可互补。4个周期的KRd 巩固治疗使33%的 PET 阳性患者转为 PET 阴性，且MRD 阴性患者比 MRD 阳性患者更容易转化。

总之，ASCT后 PET 可在相当大比例的≥VGPR患者中检测到残留病灶，即使在 MRD 阴性的患者中也是如此，而KRd巩固治疗可改变33%患者的PET状态。该研究证实了之前的研究结果，即PET可作为NGF等缓解评估的补充手段，也发现ASCT后PET可以发现其他方法难以发现的残留病灶。

参考文献

Nørgaard JN,et al. Intensifying treatment in PET-positive multiple myeloma patients after upfront autologous stem cell transplantation.Leukemia . 2023 Aug 11. doi: 10.1038/s41375-023-01998-7.