JNNP:开发用于测量克雅氏病严重程度的新型临床检查量表

人类朊病毒疾病是一组普遍致命的神经退行性疾病，由组成性表达的朊病毒蛋白 (PrPC) 自催化、错误折叠成与疾病相关的组装体（包括命名为 PrPSc 的蛋白酶抗性形式）引起（约 85% 的事件病例）、遗传（10%–15%）和获得性（<1%）亚型。散发性克雅氏病 (sCJD) 从症状发作开始的中位临床持续时间为 4 个月，尽管公认的病程从短周到数年不等。 即使在病因组中，临床表型、持续时间和组织病理学也存在巨大的异质性。 

精心设计的临床评定量表对于解释和管理这种变异性是必要的，通过提供疾病特异性变化的定量测量，作为临床试验资格和分层标准、结果测量或用于预后建模。它们还可以为患者、护理人员和医疗保健专业人员提供有关疾病进展、特定功能或症状方面的有用信息。本文提出了医学研究委员会朊病毒疾病评定量表（MRC 量表），这是一种经过验证的 sCJD 疾病进展的功能结果测量，通过简短的护理人员访谈获得。 MRC 量表评分概括了患者的功能表现，并允许以具有临床和统计学意义的方式对疾病进展进行直接的组和个体比较。

MRC 量表是使用 Rasch 建模开发的，这是一种项目响应建模形式。尽管其实用性和广泛使用，MRC 量表并不直接测量导致功能缺陷的损伤，而是依赖于见证报告。尚未开发出专门且有力地测量 sCJD 中进行性认知或运动功能障碍的临床评定量表——以前的尝试受到广泛的表型多样性和快速临床变化的限制，并且为通用认知或运动障碍开发的临床量表的使用并不理想在临床试验环境中。因此，本文试图使用 Rasch 模型来开发以医师考试为导向的神经和认知评定量表，补充以功能为导向的 MRC 量表作为临床测量工具，并展示在其他复杂痴呆综合征中开发类似工具的模型。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

发布了国家朊病毒监测队列 (NPMC) 协议，入组时，每位患者都会接受全面的临床评估，包括标准化的神经系统检查和床边神经心理组（短期认知检查 (SCE)）、MMSE 和 MRC 量表。 每隔 4 到 8 周在家访时重复评估，根据临床变化率，MRC 量表每 2 周远程重复一次。人群最初包括 2008 年 10 月至 2016 年 12 月期间招募到 NPMC 的临床诊断为可能 sCJD15 的所有患者（ n = 430，231 例病理确诊；54%）。对于运动量表， 招募2013 年 7 月至 2016 年 12 月期间的患者（n=168，78 例病理证实；46%）。共济失调等级量表（SARA）评估小脑功能严重程度评分，其中 17 个组成部分被纳入此处开发的运动量表。随后计算了 2008 年 10 月至 2016 年 12 月期间招募到 NPMC 的所有其他患有任何形式朊病毒病的患者的认知和运动量表评分和认知/运动比率。

两个“项目库”是从标准化考试的常规元素或其他可以反映运动或认知功能的预先存在的量表中创建的。每个检查组成部分或“项目”（例如，上肢共济失调、前伸数字跨度）都记录为数字顺序分数。运动项目库旨在包括依赖于锥体和锥体外运动系统的完整性以及自主运动协调的项目，这些项目在 sCJD 中经常受到影响。 还包括其他复合或功能项目，这些项目也可以捕捉到一个或多个运动通路的损伤，例如眼球运动、步态和活动能力。

最终的认知和运动量表

认知项目库最初由认知短考试中的项目组成。本研究特别重视评估受朊病毒病影响的领域的项目，其中包括以额顶叶损伤为主的全球性痴呆。  监测快速进展性痴呆（如 sCJD）中认知功能的主要挑战包括减员在进入疾病晚期阶段之前只能完成一到两次纵向评估的患者比例， 和患者疲劳——需要一个能够测量严重受损或言语障碍患者之间差异的简短评估工具。试图通过将最终量表限制为六个项目来缓解这种情况，并在最终库中包括在两次连续患者评估之间具有最大汇总标准化效应大小的项目，以最大限度地在最少评估次数上对患者进行分层。

最终的Rasch-derived运动量表由 8 个项目组成，包括依赖于锥体、锥体外和小脑系统的评估。 认知量表包括6个项目，包括执行功能、语言、视觉感知和记忆的测量。 这两个量表都是一维的，独立于年龄或性别执行，并且具有出色的评分者间可靠性。 作为正常神经认知检查的一部分，它们可以在床边几分钟内完成。 综合考试量表可以通过平均两个分数得出。 说明了在测量纵向变化、预后和表型异质性方面的几种量表用途。

第一次和第二次评估之间运动和认知量表的纵向变化 

使用 Rasch 模型为 sCJD 患者开发了两个经过验证的、疾病特异性的、基于临床医生检查的评分量表，反映了认知和运动系统的疾病进展。两种量表都可以在几分钟内完成，避免使用行话或抽象评分系统，并且不需要特殊设备。他们使用常规神经和床边认知检查中通常评估的项目。综合检查量表评分提供了床边检查临床进展的单一衡量标准。这些量表补充了以功能为导向的 MRC 量表，并具有多种潜在用途。客观量化朊病毒病的运动和认知功能障碍应该为正式临床试验和常规神经学实践中的患者评估增加有价值的临床工具。运动与认知功能障碍的速度和程度的差异有助于对以不同速率进展的患者表型进行分层， 从而为患者及其家属提供更准确的预后信息。

这两种新的 sCJD 运动和认知量表以及复合检查量表应该被证明有助于在未来的临床试验和患者分层中客观地测量表型和临床变化。 这种统计方法可以帮助克服在随访病人有限的情况下评估快速进展的多系统疾病临床变化的障碍。