NAR：浙江大学朱峰等团队合作研究开发了OncoSexome：肿瘤疾病中基于性别的差异

SABV的政策强调了精确肿瘤学中基于性别的差异的重要性。超过50%的临床可操作的肿瘤基因是性别偏倚的，表明药物疗效的差异。研究已经确定了非生殖癌症的性别差异，强调需要全面基于性别的癌症数据。

2024年11月13日，浙江大学朱峰，美国耶鲁大学Caroline H Johnson，香港浸会大学闫红共同通讯在Nucleic Acids Research在线发表题为“OncoSexome: the landscape of sex-based differences in oncologic diseases”的研究论文，该研究开发了OncoSexome，这是一个多维知识库，描述了癌症中基于性别的差异（https://idrblab.org/OncoSexome/），涉及四个关键主题：抗肿瘤药物和反应（SDR）、肿瘤相关生物标志物（SBM）、风险因素（SRF）和微生物景观（SML）。

SDR涵盖2051种抗癌药物的性别差异；SBM描述了12551个性别差异生物标志物；SRF显示了350个性别依赖的危险因素；SML显示1386种微生物具有与癌症发展相关的性别差异丰度。OncoSexome在阐明生物性别对癌症的多方面影响方面是独一无二的，它提供了癌症发展的外部和内源性因素，并描述了最广泛的肿瘤类别的性别差异。鉴于全球对性别差异的研究兴趣日益浓厚，OncoSexome有望对未来的精准肿瘤学实践产生重大影响。

癌症是第二大死亡原因；非生殖癌症表现出显著的性别差异，全球男性普遍占优势，男女发病率比为2:1，食道癌和膀胱癌等癌症的发病率超过4:1，而甲状腺癌在女性中的发病率更高。在结直肠癌（CRC）等主要癌症类型中，男性在不同地区的死亡率始终较高。在预后方面，男性对肺癌、肝癌和胰腺癌的生存率有较差的预测作用。人们已经做出了建设性的努力来理解癌症中这种性别差异的潜在机制。2016年，美国国立卫生研究院推出了一项关于性别作为生物变量（SABV）的政策，强调了精准肿瘤学中基于性别的差异的重要性，并要求在癌症试验中充分考虑性别的影响。据报道，临床可操作的肿瘤基因中有50%存在性别偏倚。例如，PD-1和CTLA-4是关键的免疫检查点蛋白，抑制PD -1和CTLA-4在药物疗效上表现出显著的性别差异。研究SABV在癌症治疗中的作用，旨在了解生物性别影响治疗获益或毒性的机制，总结性别差异的药物反应模式，从而改善临床实践中的预后预测。这对于从一刀切的治疗方法转向更加个性化、基于性别的剂量优化至关重要，这将改善每个患者的治疗效果。

除了对抗肿瘤药物反应的研究外，许多研究还探索了肿瘤分子特征、癌症环境危险因素和癌症宿主微生物景观等多方面的性别差异。这些研究已被广泛用于促进发现性别偏倚的抗癌药物处方，预测性别特异性的癌症预后，识别性别特异性的癌症诊断危险因素，以及性别依赖的微生物组调节以提高药物疗效。这些研究突出表明，需要建立一个数据库，收集基于性别的差异数据。此外，随着人工智能和OMIC技术在基础生物医学研究和药物发现中的应用蓬勃发展，构建一个旨在增强对性别特异性分子和药理模式的理解的分子生物学数据库势在必行，从而推动肿瘤精准医学的发展。

图形摘要（图源自Nucleic Acids Research ）

到目前为止，已经建立了一些知识库来提供与性别差异有关的信息。一些基于转录组学分析和文献综述的性别偏倚特征（性别差异表达基因），如SAGD、HMDD、FlyAtlas和SDC；有的详细提供了性别二态药物反应/药物不良反应，如DrugCentral和GenderMedDB；其余将性别元数据添加到本体论/宏基因组/表型数据中，以方便将来可能的性别差异分析，如HPO、GMrepo、GRAND和MPD。这些可用的数据库明确描述了抗肿瘤药物反应或肿瘤分子特征的性别差异，引起了极大的兴趣和科学讨论，并激发了精确肿瘤学的性别意识人工智能建模。然而，在这些现有的数据库中，关于癌症的环境风险因素和微生物景观的数据在很大程度上是缺失的，因此，这些数据库不能反映基于性别的癌症差异的多方面特征。此外，已知环境风险因素和微生物景观都是癌症不可缺少的外部因素，并通过基因-环境相互作用补充内源性因素。认识、识别和适当管理因性别而异的癌症风险因素是推进高风险男性和女性癌症护理的关键步骤。因此，建立一个全面的数据库，捕捉癌症中基于性别的多方面差异，包括外部和内部因素，是必不可少的，但到目前为止，仍有待开发。

研究构建了一个名为OncoSexome的多方面知识库，以描述肿瘤药物反应、分子生物标志物、危险因素和宿主微生物组的性别差异。特别是，OncoSexome以泛癌症的方式涵盖了基于性别差异的四个关键主题，其中包括(a)抗肿瘤药物和反应（SDR）， (b)肿瘤相关生物标志物（SBM）， (c)癌症危险因素（SRF）和(d)癌症宿主微生物景观（SML）的性别差异。图1中也定义了这四个主题。SDR提供了2051种抗癌药物在药物疗效、不良反应、药代动力学（PK）、激素相互作用（HI）和靶标变化（TVs）方面基于性别的差异，强调了生物性别如何影响药理学和治疗结果。SBM描述了12551个性别影响的分子生物标志物，涉及免疫反应（IR）、组学变异（OV）、内分泌调节（ER）、临床相关性（CR）等。SRF描述了350个性别依赖的风险因素（即环境致癌物质、致癌病毒、生活方式风险因素等），这些因素可能会增加患癌症的机会。SML显示1386种微生物具有性别特异性丰度或与癌症发展风险存在性别差异相关性。根据收集的数据，共涵盖了71种肿瘤类别（由世卫组织国际疾病分类定义），并提供了其性别特异性患病率，包括肺癌、结肠癌等。

总而言之，OncoSexome拥有来自各个方面的大量结构化数据，在以下方面是独一无二的：(a)阐明了生物性别对癌症的多方面影响，(b)共同提供了促进癌症发展的外部和内源性因素，(c)描述了最广泛的肿瘤学类别的基于性别的差异数据，从而优于现有数据库。由于对性别差异的研究兴趣日益浓厚，OncoSexome有望对性别意识精准肿瘤学的未来实践产生重大影响。

参考消息：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae1003/7899531