Circ Res 西安交通大学医学部李宏宝团队揭示盐敏感性高血压性别差异新机制

高血压是一种由多种因素引起的心血管疾病，全球范围内影响着约10亿人，其中盐敏感性高血压是心血管疾病的主要危险因素之一。研究发现，盐摄入通过影响肠道微生物群来调节血压，而色氨酸代谢途径在此过程中扮演着重要角色。

色氨酸是一种必需氨基酸，已经证明补充色氨酸不仅可以防止血压显著升高，还能降低原发性高血压患者的血压，这些结果均显示色氨酸代谢在高血压中的有益作用。先前的研究已经证明，ACE2(血管紧张素转换酶2)通过其肾素-血管紧张素系统(RAS)独立的异源二聚体与中性氨基酸转运蛋白发挥作用。因此，缺乏ACE2会降低色氨酸的吸收，导致肠道微生物所介导的犬尿氨酸和血清素途径受到影响。

在肠道中未被吸收的多余色氨酸将被肠道微生物群所利用，导致肠道微生物组成的改变和色氨酸吲哚途径的富集。重要的是，色氨酸酶将色氨酸转化为吲哚仅发生在肠道微生物群中。此外，有充分的证据表明，肠道微生物群存在性别差异。然而，肠道微生物群的性别差异是如何通过色氨酸-吲哚途径影响血压尚不明确。

2024年10月23日，西安交通大学医学部李宏宝副教授联合美国托莱多大学Tao Yang教授共同通讯在Circulation Research期刊在线发表题为“Salt responsive gut microbiota induces sex-specific blood pressure changes”的研究论文，该研究揭示了肠道微生物群在血压调节中的性别差异性，这将为开发新的高血压治疗策略提供新的见解。

为研究肠道微生物介导的色氨酸-吲哚通路在高血压中的性别特异性机制，作者通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，在Dahl盐敏感性大鼠模型中敲除Ace2基因后，表现出对盐的敏感性增加。同时，将来自不同性别供体的肠道微生物群移植到雌性受体大鼠中，并给Dahl盐敏感性大鼠口服吲哚，然后通过分析肠道微生物群对宿主血压变化的影响，从而揭示了盐敏感性高血压的性别差异机制。

研究发现，当暴露于色氨酸(由于Ace2缺乏)和盐时，雌性大鼠肠道微生物群及其色氨酸-吲哚途径表现出更大的缓冲能力。而移植有雄性盲肠菌群的雌性大鼠对盐的反应则是血压升高。吲哚是一种由肠道细菌产生的色氨酸衍生代谢物，它能使雄性大鼠的血压升高，但对雌性大鼠则不会造成影响。此外，该研究还发现在肠道菌群介导的色氨酸-吲哚通路中一种新的性别特异性血压调节机制。盐使宿主和肠道菌群之间的色氨酸代谢以性别依赖的方式发生变化，即肠道微生物群及其代谢物在盐敏感性高血压的发展中起着性别特异性的作用。

此外，ACE2仅通过肠道微生物群-色氨酸-吲哚途径对雄性血压产生影响。且值得注意的是，雄性大鼠的这一途径可以通过膳食盐和宿主Ace2的缺乏而改变。相比之下，雌性大鼠的该通路对膳食盐和宿主Ace2缺乏表现出更强的缓冲能力。雌性大鼠的Ace2等位基因可以防止盐诱导的肠道微生物-色氨酸吲哚途径的变化，以及血压的升高，发现该途径的主要代谢物吲哚可以增加雄性大鼠的血压。该研究通过肠道微生物介导的色氨酸-吲哚途径差异地影响宿主的血压调节，提出了一种新的性别特异性机制。

综上，该研究首次揭示了盐摄入是如何通过肠道微生物的色氨酸-吲哚代谢途径，以性别特异性的方式影响血压调节，即雌性大鼠在面对高盐和Ace2缺乏时，肠道菌群表现出较强的缓冲能力，降低了血压升高的风险，而雄性大鼠则表现出较强的易感性。这一发现为未来开发基于性别差异的个性化高血压治疗策略提供了重要依据。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325056