最全综述：晚期肝细胞癌全身系统治疗的顺序选择

目前多种治疗方案已获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）。当无禁忌证时，应高度考虑将含免疫检查点抑制剂（ICI）的方案作为一线治疗，尤其是对于肝炎病毒相关HCC患者，因为与索拉非尼相比，该方案的总生存期（OS）较优。在所有含ICI的方案中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，以及度伐利尤单抗加tremelimumab（曲美木单抗，替西木单抗）仍然是首选方案，除非存在其中任何一种药物的禁忌证。尽管索拉非尼仍然是目前唯一获批用于特定Child-Pugh（CP）B HCC患者一线治疗的药物，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗正在该患者群体中进行研究。此外，肝移植后复发的患者可能获益于酪氨酸激酶抑制剂（TKI），仍需要更多的研究来确定ICI在这种情况下的安全性。有趣的是，多种潜在的生物标志物，包括肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI）状态和PD-L1表达水平，对HCC患者ICI反应预测不一致。在ICI进展后，可用于指导后线治疗选择的证据有限，应根据治疗方案的安全性和患者偏好做出决定。正在进行多项试验以阐明最佳治疗顺序。我们认为在后线治疗中TKI（如卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼和索拉非尼）可能更有益，可扩大对血管内皮生长因子（VEGF）以外的其他通路的抑制。当常规治疗方案用尽时，组织活检可能有助于揭示罕见的可靶向突变，如RET基因融合。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，每年导致80多万例死亡。在美国，HCC是癌症相关死亡的第六大常见原因，预计2023年有3万例死亡。HCC的病因主要分为病毒相关[乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）]或非病毒相关（酒精性和非酒精性肝炎）。

对于不适合局部区域治疗的晚期HCC，TKI（索拉非尼和仑伐替尼）是主要一线治疗选择，与安慰剂相比，生存结局有所改善。随着ICI的出现，有了更新的治疗选择，包括2018年的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo/bev），以及2022年的度伐利尤单抗联合tremelimumab（曲美木单抗，替西木单抗）（durva/treme）。

尽管这些批准为患者带来了巨大益处，有几个问题尚未得到解答，其中一个是在晚期HCC中如何确定这些疗法的顺序。本文讨论了目前塑造晚期HCC全身治疗格局的研究，并阐明这一领域的难题。

一线治疗

免疫检查点抑制剂（ICI）

已探索了多种基于ICI的方案作为晚期HCC的一线治疗，只有两项试验导致FDA批准：IMbrave 150和HIMALAYA。IMbrave 150（NCT03434379）是一项III期国际随机对照试验（RCT），比较了程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗+VEGF抑制剂贝伐珠单抗vs索拉非尼。这是第一个显示总生存期（OS）优于索拉非尼的联合疗法，atezo/bev组为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月[风险比（HR）0.66；95%置信区间（CI）0.52-0.85]。无进展生存期（PFS）也从4.3个月延长至6.9个月（HR 0.65；95%CI 0.53–0.81）。这导致atezo/bev获批作为该患者群体的一线治疗选择。值得注意的是，亚组分析表明，OS获益仅限于病毒性肝炎相关HCC患者。此外，与较差的生存结局相关的甲胎蛋白（AFP）水平>400的患者似乎从该方案中获益较少。HIMALAYA（NCT03298451）是另一项III期国际RCT，比较了另一种PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合或不联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂替西木单抗vs索拉非尼。发现该联合疗法在OS方面优于索拉非尼（16.4 vs 13.8个月；HR 0.78；95% CI 0.65–0.93），在PFS方面没有差异（3.8 vs 4.1个月；HR 0.90；95% CI 0.77–1.05）。两项III期研究正在评估程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1和CTLA-4抑制剂双免疫疗法的益处：CheckMate 9DW（NCT04039607）比较伊匹木单抗+纳武利尤单抗（ipi/nivo）vs索拉非尼或仑伐替尼，以及TRIPLET（NCT05665348）比较atezo/bev+伊匹木单抗 vs atezo/bev，预计到2025年有初步结果。表1总结了已完成的主要的和正在进行的一线治疗RCT。

表1. 已完成的和正在进行的不可切除HCC一线治疗研究

几项试验探索了ICI与TKI联用能否协同改善生存结局。不幸的是，这些研究的结果大多令人失望。LEAP-002（NCT03713593）是一项III期RCT，比较了PD-1抑制剂帕博利珠单抗+抗血管生成TKI仑伐替尼vs单独仑伐替尼。该试验错过了预先设定的主要终点OS和PFS。这可能是由于联合治疗组（18.0%）的停药率高于单药治疗组（10.6%）。此外，单药治疗组的总生存期显著优于先前研究仑伐替尼单药治疗的RESCOPE试验（NCT01761266）（19.0 vs 13.6个月）。COSMIC-312（NCT03755791）是一项III期RCT，评估了阿替利珠单抗和卡博替尼（另一种抗血管生成TKI）联合治疗。尽管与索拉非尼相比，联合用药组的PFS显著较优，但OS没有显著较优。有趣的是，最近的III期RCT CARES 310（NCT03764293）显示，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗+口服抗VEGF受体2（VEGFR2）TKI阿帕替尼的OS和PFS优于索拉非尼（HR 0.62；95%CI 0.49–0.80 vs HR 0.52；95%CI 0.41–0.65）。该联合疗法的新药申请（NDA）已提交FDA。值得注意的是，该研究中的大多数患者为HBV相关HCC（CARE 210为74.6%，LEAP-002为48.5%，COSMIC-312为29.3%）。

ICI单药治疗作为一线治疗不如联合治疗有效。HIMALAYA试验显示，度伐利尤单抗单药治疗不劣于索拉非尼，OS和PFS与durva/treme相似（度伐利尤单抗 vs durva+treme的OS/PFS分别为16.6 vs 16.4个月和3.7 vs 3.8个月）。然而，该研究并非旨在探索度伐利尤单抗和durva/treme组的差异。RATIONALE-301研究也显示PD-1抑制剂替雷利珠单抗不劣于索拉非尼，OS分别为15.9个月和14.1个月（HR 0.85；95%CI 0.71–1.02），PFS分别为2.2个月和3.6个月（HR 1.10；95%CI 0.92–1.33）。KEYNOTE-224 （NCT02702414）是一项帕博利珠单抗单药治疗的单臂II期研究，结果显示，OS为17个月，PFS为4个月。然而，CheckMate 459（NCT02576509）并未显示纳武利尤单抗相比索拉非尼改善了OS，其加速批准被FDA撤回。因此，对于对TKI、抗VEGF疗法有禁忌证或不耐受，或医学上不适合ICI联合治疗的患者，目前单药ICI可能是一种选择，但根据上述可及数据，无法对单药疗效得出广泛的结论。

晚期HCC治疗的一个主要限制是，上述试验的绝大多数受试者为CP A肝硬化患者。约20%的新诊断HCC患者存在CP B或C肝硬化。因此，考虑治疗是否适合CP A以外HCC是非常有意义的。一项回顾性研究纳入了48例接受atezo/bev治疗的CP B肝硬化患者，结果显示，与CP A肝硬化患者相比，治疗相关不良事件相似。基于此，一项atezo/bev用于CP B7-B8肝硬化患者的前瞻性II期研究正在进行中（AB7—NCT04829383）。此外，在HIMALAYA试验招募的患者中，有1-2%存在CP B7肝硬化。然而，该亚组的结局尚未单独报告。需要进一步的durva/treme数据来确定在该患者群体中的有效性和安全性。

由于这些方案之间没有头对头比较，因此通常根据耐受性和医学合并症来选择治疗方案。IMbrave 150纳入了门静脉主干或门静脉侧支侵犯（Vp4）的患者，因此，atezo/bev是这些患者的合理选择。此外，对于存在自身免疫性疾病的患者，与双药ICI相比，单药ICI引起自身免疫性疾病发作的风险可能较低，倾向于atezo/bev。

对于对贝伐珠单抗有禁忌证或担忧的患者，可考虑durva/treme。贝伐珠单抗的主要副作用包括出血或血栓形成、肾病综合征、充血性心力衰竭、胃肠道穿孔或高血压失控的风险升高。该方案也可免除治疗前内镜检查，因为其未包含在HIMALAYA试验设计中。这对于未治疗或未完全治疗的食管静脉曲张患者有用，这些患者被排除在IMbrave 150研究之外。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

过去，在晚期HCC的一线治疗中，TKI是标准也是唯一可及的治疗。SHARP（NCT00105443）和Asia-Pacifc（NCT00492752）是最早表明在CP A和一小部分（3.1%）CP B肝硬化HCC患者中，索拉非尼优于安慰剂的两项III期RCT。这导致索拉非尼在近十年内一直是全身治疗的单一支柱，直到III期REFLECT试验显示，仑伐替尼的OS不差于、PFS和ORR优于索拉非尼（OS 13.6 vs 12.3个月；HR 0.92；95% CI 0.79–1.06和PFS 7.4 vs 3.7个月；HR 0.66；95% CI 0.57–0.77）。值得注意的是，REFLECT研究排除了Vp4和CP B肝硬化患者，事后分析显示，仑伐替尼治疗期间进展为CP B的患者相比保持CP A的患者不良事件和停药率较高。相比之下，观察性GIDEON研究显示，索拉非尼在CP A vs CP B肝硬化患者中的药物相关3级或4级不良事件发生率相似（26% vs 22%）。

TKI对肝移植后复发的HCC患者也有用。一项纳入了接受实体器官移植并接受ICI治疗的患者的回顾性研究显示，同种异体移植的总体排斥率为41%。肝移植相似，为39%。因此，这类患者使用ICI风险较高，在获得更多数据之前，TKI是一种更安全的选择。索拉非尼和仑伐替尼都有相关数据。

ICI vs TKI

数据表明atezo/bev优于索拉非尼，尚未有RCT将其与仑伐替尼进行直接比较。几项小型回顾性研究分析了一线治疗中atezo/bev的OS和PFS是否优于仑伐替尼，结论相互矛盾。目前最大的相关真实世界研究包括了2000多例接受atezo/bev或仑伐替尼治疗的患者，发现两种方案的生存结局没有差异。有趣的是，atezo/bev显著改善了病毒相关HCC患者的OS，而仑伐替尼在非酒精相关HCC患者中显著较优。这种HCC病因相关的获益差异也见于一线治疗RCT。在IMbrave150和HIMALAYA的亚组分析中，atezo/bev和durva/treme的OS和PFS获益主要由HBV/HCV相关HCC驱动，较少由非病毒相关HCC驱动。病因不同的患者对ICI的反应存在差异或可由不同的潜在病理生理学解释。一项研究分析了23例HBV相关HCC手术标本，发现存在大量表达较高PD-1水平的调节性T（Treg）细胞和CD8+常驻记忆T细胞，诱导整体免疫抑制肿瘤微环境。在其他研究中，慢性HCV感染也与过度表达免疫抑制标志物（包括PD-1）导致的Treg浸润增加和慢性CD8+ T细胞衰竭有关。因此，在病毒相关HCC中，ICI靶向PD-1/PD-L1可以抑制免疫抑制Treg功能，启动抗肿瘤反应。另一方面，非酒精性脂肪性肝炎与肝内CD8+ PD-1+ T细胞增加和过度坏死性炎症导致正常肿瘤监视功能失调有关。从理论上讲，这使得PD-1 / PD-L1抑制剂效果降低，因为阻断PD-1/PD-L1会抑制该T细胞群的免疫反应。

多项研究探索了HCC中ICI反应预测生物标志物。PD-L1状态是研究最多的生物标志物之一，PD-L1阳性患者纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的治疗反应较好。然而，atezo/bev和durva/treme没有观察到这种情况。相比之下，阳性联合分数（CPS）≥1%可预测atezo/bev疗效较好。TMB-H状态与对卡瑞利珠单抗加阿法替尼治疗有反应相关，但在atezo/bev治疗中未观察到这一相关性。虽然在实体瘤中dMMR/MSI-H状态与较高的ICI应答相关，但缺乏HCC的数据。此外，TMB-H（0.8%）和MSI-H（2.4%）的低发生率限制了这些生物标志物的临床效用。其他正在研究的生物标志物包括肿瘤浸润淋巴细胞、特定基因突变（CTNNB1、TP53、mSWI/SNF复合物）和细胞因子水平（TGF-β、IL-6和IL-27）。

后线治疗

基于ICI的治疗进展

由于ICI在HCC治疗领域相对较新，因此atezo/bev或durva/treme进展后二线和后线最佳治疗方案数据较少。一种方法是出于对免疫治疗耐药性的考虑，转换到TKI。一项回顾性研究纳入了53例患者，评估了atezo/bev进展后仑伐替尼疗效，中位OS为13个月，与一线REFLECT试验相似。一项前瞻性II期研究（NCT04588051）评估了atezo/bev后使用卡博替尼，OS为14.3个月。一项二线瑞戈非尼研究（REGONEXT—NCT05134532）正在进行中。表2展示了ICI进展后后线研究。

表2. 已完成的和正在进行的不可切除HCC后线治疗研究

另一种方法是继续使用ICI作为基础，将抑制范围从单独VEGF扩大到多种酪氨酸激酶。与分别仅靶向VEGF或VEGFR的贝伐珠单抗或雷莫芦单抗相比，仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和卡博替尼可抑制多种酪氨酸激酶的功能，包括PDGFR、FGFR1-4、VEGFR1-3、RET、KIT和BRAF，如图1所示。在小鼠模型和体外研究中，这导致独立于VEGF-VEGFR抑制的抗肿瘤免疫增强，包括CD8+ T细胞活化增加，免疫抑制巨噬细胞和Treg群减少，与ICI协同发挥作用。NCT03970616是一项Ib/II期研究，纳入了21例既往未接受过治疗的患者和6例atezo/bev治疗后进展的患者接受度伐利尤单抗和VEGFR1-3抑制剂tivozanib（替沃扎尼）治疗。4/6例患者疾病稳定，1例患者疾病进展，尽管生存数据尚不成熟。IMbrave251（NCT04770896）是一项正在进行的III期RCT，比较了阿替利珠单抗+仑伐替尼或索拉非尼vs单独仑伐替尼或索拉非尼用于atezo/bev进展患者。表1列出了atezo/bev进展后其他联合疗法相关研究。

图1. HCC中药物作用机制

另一种考虑是将免疫检查点阻断从单抑制升级为双抑制。虽然支持HCC进展后双重免疫检查点阻断的数据有限，但在恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌中，将抗CTLA-4抗体加入抗PD-1/PD-L1抗体可以克服耐药性。一项小型回顾性研究纳入了32例接受抗PD-1/PD-L1治疗作为一线治疗和ipi/nivo作为二线治疗的患者，结果显示，ORR为22%，无论HCC病因如何。目前正在进行两项试验来评估该方法的有效性：一线atezo/bev进展后ipi/nivo（NCT05199285）和atezo/bev进展后卡度尼利单抗（抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体）+贝伐珠单抗（NCT05760599）。

不幸的是，目前，还没有大型随机研究评估durva/treme进展后的治疗选择，因为该方案最近才获批。预计对免疫治疗耐药，但需要进一步的研究来探索这一领域。鉴于数据缺乏，建议在基于ICI的方案进展后改用TKI，直到有进一步的研究评估后线治疗继续使用ICI的疗效。

基于TKI的治疗进展

与缺乏数据支持ICI进展后特定治疗相比，基于TKI的治疗进展后，有较多二线治疗数据。

多种索拉非尼进展后治疗方案得到了探索。III期RESORCE（NCT01774344）和CELESTIAL（NCT01908426）试验分别确定了瑞戈非尼和卡博替尼的OS和PFS获益（瑞戈非尼vs安慰剂：OS为10.6 vs 7.8个月，PFS为3.1 vs 1.5个月；卡博替尼vs安慰剂：OS为10.2 vs 8.0个月，PFS为5.2 vs 1.9个月）。REACH-2（NCT02435433）也支持在AFP≥400ng/mL患者中使用雷莫芦单抗，显示OS和PFS有所改善（雷莫芦单抗vs安慰剂：OS为8.5 vs 7.3个月，PFS为2.8 vs 1.6个月）。承认交叉试验比较的局限性，三种TKI的总生存期似乎相似（瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗的中位OS分别为10.6、10.2和8.5个月）。尽管没有随机研究评估仑伐替尼，一项回顾性研究纳入了30例一线索拉非尼治疗进展的患者，仑伐替尼的ORR为26.7%。

索拉非尼治疗进展后，含ICI的联合方案具有吸引力，尽管尚无批准。一项日本的回顾性研究显示，在既往接受过索拉非尼治疗的19例患者中，atezo/bev的ORR高达31.3%，在包括瑞戈非尼和雷莫芦单抗在内的所有二线治疗中，ORR最高。一项正在进行的I/II期试验（GOING，NCT04170556）显示，索拉非尼进展后，二线纳武利尤单抗加瑞戈非尼的安全性可控，但疗效结局尚未报道。一项关于度伐利尤单抗加雷莫芦单抗治疗多种癌症（包括28例HCC患者）的Ia/b期研究（NCT02572687）显示，OS为10.7个月，ORR为11%。I/II期CheckMate 040试验（NCT01658878）评估了Ipi/nivo，ORR达29.1%。单药ICI治疗的益处相对不明显，类似于一线治疗，支持通常需要ICI与其他药物联合来引发抗肿瘤反应。帕博利珠单抗在两项试验中显示出不同的结果。在国际KEYNOTE-240试验（NCT02702401）中，OS和PFS未达到其预先设定的统计阈值。然而，在亚洲进行的KEYNOTE-394（NCT03062358）中，OS、PFS和ORR显著较优（帕博利珠单抗vs安慰剂：OS为14.6 vs 13.0个月，PFS为2.6 vs 2.3个月，ORR为13.7% vs 1.3%）。重要的是，这两项研究中HCC病因不同：在KEYNOTE-240和KEYNOTE-394中分别有20.6%和79.5%的患者感染HBV。值得注意的是，尽管在HCC中纳武利尤单抗单药治疗的有效性值得怀疑，但研究表明，其在CP B7-B8肝硬化患者中具有良好的安全性。鉴于肝脏储备功能降低患者的全身治疗选择有限，在索拉非尼治疗进展的特定患者中，可考虑纳武利尤单抗。

几项研究探索了仑伐替尼进展后方案。日本的一项队列研究纳入了234例患者，在仑伐替尼进展、接受atezo/bev治疗的患者中，17.9%获得完全或部分缓解，在数值上高于其他治疗方案（索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）。但生存数据尚未报告。另一项规模较小的回顾性研究表明，在这种情况下，瑞戈非尼可能比索拉非尼更有效（PFS为3.2 vs 1.8个月，ORR为13.6% vs 1.8%）。由于数据缺乏，强烈建议TKI进展患者参加临床试验，特别是评估二线ICI的试验，鉴于其在HCC一线治疗中的有效性。

其他治疗方案

在HCC中，除了基于ICI和TKI的治疗外，还有其他可治疗靶点，尽管很少见，但可以利用。Dostarlimab（多塔利单抗）是一种靶向PD-1的单克隆抗体，在GARNET篮子试验（NCT02715284）中用于MSI-H或dMMR晚期恶性肿瘤患者。在2例接受多塔利单抗治疗的HCC患者中，一例部分缓解，另一例疾病进展。对于TMB-H患者，Ipi/nivo可能是一种有希望的选择。然而，CheckMate 9DW的进一步亚组分析正在等待中，值得注意的是，不到2%的HCC患者MSI-H或TMB-H。基于LIBRETTO-001研究（NCT03157128），携带RET基因融合的患者可能从塞普替尼中获益，但截至上次更新，尚未有HCC患者报名。一项大规模研究显示RET基因融合在HCC中罕见，1785例HCC患者中，只有0.06%携带RET基因融合。尽管如此，NCCN指南中仍然将其列为一种选择。在精准肿瘤学时代，存在许多靶向疗法，但不幸的是，与其他恶性肿瘤相比，研究未显示HCC中驱动突变富集。然而，应该承认，很多情况下，由于肝硬化能够仅通过成像诊断HCC，组织活检不可及。随着NGS和其他组织检测受到越来越多的关注，活检可能会变得更加重要，尤其对于晚期和后线HCC。因此，我们支持在可能时，进行肝或转移部位活检，来帮助指导治疗选择。

总 结

虽然晚期不可切除HCC患者的最佳治疗顺序尚未确定，但可考虑基于ICI的联合治疗作为一线治疗，除非有禁忌证。Atezo/bev和durva/treme都是可接受的选择，但副作用不同，可采用个体化策略。目前，对于CP B或肝移植后复发的患者，首选TKI作为一线治疗。在一线治疗进展后，对于一线接受基于ICI的方案的患者，可考虑TKI。对于一线使用TKI进展的患者，可考虑另一种TKI，包括仑伐替尼、索拉非尼、卡博替尼或瑞戈非尼。鉴于一项大型回顾性研究显示的真实世界临床疗效，也可考虑Atezo/bev，但需要进一步的试验来确定该方案在TKI治疗后的适用性。分子检测，包括TMB、MSI状态和PD-L1表达，在一线治疗中通常没有帮助，因为预测治疗反应的临床效用较低，但在后线治疗中，在基于ICI和TKI的方案用尽后，广泛的NGS检测可能有用。应鼓励患者在可行的情况下参加临床试验，以回答本综述中讨论的问题以及本综述范围之外的其他问题。

参考文献：

Ponvilawan, B., Roth, M.T. Sequencing Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Curr. Treat. Options in Oncol. (2023). https://doi.org/10.1007/s11864-023-01135-7