针对卵巢癌，人类的对策和弹药都有哪些？
2019-03-27 强森 药渡
卵巢癌，早期症状隐匿，就诊时多为晚期，是严重威胁女性的恶性肿瘤之一。近几十年，虽然针对该领域的指南及治疗手段、治疗药物都在不断进展，但总体发展缓慢，而发病率及死亡率却在明显增多。那么，针对卵巢癌，当前的预防治疗对策都有哪些？我们都有哪些药物可以使用？PARP抑制剂会成为该领域的里程碑药物吗？
卵巢癌，早期症状隐匿，就诊时多为晚期，是严重威胁女性的恶性肿瘤之一。近几十年，虽然针对该领域的指南及治疗手段、治疗药物都在不断进展，但总体发展缓慢，而发病率及死亡率却在明显增多。那么，针对卵巢癌，当前的预防治疗对策都有哪些？我们都有哪些药物可以使用？PARP抑制剂会成为该领域的里程碑药物吗？请看下文。
01、卵巢癌~发病率/死亡率
据2019年国家癌症中心发布的数据显示：2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人，平均每天超过1万人被确诊为癌症，即每分钟有7.5个人被确诊为癌症。
女性卵巢癌方面，2015年发病率并未排进前10位，而死亡率刚好位列第10位，占女性全部恶性肿瘤死亡数量的3%左右。
（源：2019中国癌症中心发布数据）
当前，针对卵巢癌的诊疗指南主要包括（但不限于）以下主流指南，如《NCCN卵巢癌临床实践指南》、《ESMO非上皮性卵巢癌诊断、治疗和随访临床实践指南》等...在此，主要介绍下，由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的最新《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》，其针对我国人群，给出了较为详细的指南。
筛 查
（1）由于目前没有有效的筛查手段，也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。但应重视一些卵巢癌相关的临床症状，如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感，或尿频尿急，特别是这些症状新发，或经常出现，应及时进一步检查。
（2）对于高风险人群（如BRCA突变携带者，有家族史）用阴道超声联合血清CA125检测进行监测的价值仍有待验证。
（3）应加强女性对可能与卵巢癌相关症状的教育，如盆腹腔疼痛、腹胀、尿频尿急等，如持续数周应及时进一步评估。
基因检测
符合以下情况一项或多项的个体，建议进行相关的基因检测：
（1）家族中存在已知的BRCA1/2突变的。
（2）卵巢癌个人史，或患其他HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤50岁。
（3）患HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤60岁，并且有第2个原发肿瘤，或三阴性乳腺癌，或≥1个近亲属患HBOC相关肿瘤。
（4）近亲属中≥2人患HBOC相关肿瘤。
（5）男性乳腺癌患者，或有男性近亲属患乳腺癌；肿瘤组织检测到BRCA1/2突变，但未行胚系分析。
诊断原则和依据
（1）详细的病史采集（强调家族遗传史询问）。
（2）全面的体格检查（包括妇科检查）。
（3）影像学检查：计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）/超声（US），必要时正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查。
（4）胸部X线或CT检查，若有胸腔积液需穿刺抽水做细胞学检查。
（5）肿瘤标志物检测：包括癌抗原125（CA125）、人附睾蛋白 4（HE4）、CA153、CA199、甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）等；基于CA125和 HE4 检测的卵巢癌风险预测值对鉴别盆腔肿物的良恶性有帮助。
（7）注意乳腺检查，特别是有肿瘤家族史时，应考虑行乳腺超声和（或）钼靶检查。
（8）根据情况可选择的检查：胃肠钡餐、钡灌肠、静脉肾盂造影、盆腹X线等检查。酌情进行腹腔镜、膀胱镜等检查。
（9）对接受保留生育功能手术的患者，如果卵巢肿瘤的病理类型为子宫内膜样癌，需行诊断性刮宫或宫腔镜检查。
03 治疗手段~手术&化疗
初始治疗
以手术为主，辅助化疗，强调综合治疗。手术治疗过程，分全面分期手术、再次全面分期手术、保留生育功能的全面分期手术、以及肿瘤细胞减灭术；每类手术过程又按照特定的指征和分期来进行实操。另，初始阶段的靶向药物治疗，主要有贝伐珠单抗、帕唑帕尼、奥拉帕利。
一线化疗
主要将方案分为上皮性卵巢癌一线化疗、恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤一线化疗、以及少见卵巢恶性肿瘤的一线化疗。上皮性卵巢癌一线化疗，用药主要为紫杉醇、铂类药物与贝伐珠单抗；恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤一线化疗，用药主要为博来霉素和依托泊苷；少见卵巢恶性肿瘤的一线化疗方案，用药主要为吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、异环磷酰胺、铂类等。
复发治疗
分型主要有铂类敏感型、铂类部分敏感型、铂类耐药型、难治型；处理原则主要按局部复发病灶经评估能再次切除者、不能再次手术切除病灶的患者、及放射治疗进行分类治疗；同时，鼓励复发患者参加临床试验。
二线化疗和靶向治疗
对于复发的上皮性卵巢癌，首先进行分型，在按照不用分型进行药物治疗，强调PARP抑制剂的使用，另化疗联合VEGF受体抑制剂也存在一定的疗效；而对于复发恶性生殖细胞和性索间质肿瘤，如果仍有治愈可能，应该首先推荐在有条件做骨髓移植的单位进行大剂量化疗，放射治疗仅用于局部复发的姑息治疗。
04、上市药物进展情况
由上所述，一些传统细胞毒类药物如紫杉醇、铂类、吉西他滨、多西他赛等，依然为卵巢癌治疗的一线药物；此外，靶向药物如贝伐珠单抗已广泛用于临床；而近年来随着PARP抑制剂“帕利”类药物的上市，大大扩充了卵巢癌药物治疗管线；部分上市药物见下表。
05、当前值得关注的在研药物
NDA/BLA方面，目前没有非常吸睛的品种，大部分处于停滞、撤回等状态；而部分III期临床品种值得关注，如默克公司联合开发的Mirvetuximabsoravtansine（单抗+微管抑制剂的偶联药物）、百济神州开发的Pamiparib（PARP 1/2抑制剂）、江苏豪森研发的氟唑帕利（PARP1/2抑制剂）；不难看出，国内对于PARP 抑制剂的开发还是比较看好的。
小 结
总的来说，从疾病发病率及死亡率来看，卵巢癌的危害程度仅次于乳腺癌和宫颈宫体癌；从治疗手段来看，卵巢癌当前以手术为主，药物为辅；从上市药物状态来看，开发热情及数量不及乳腺癌、宫颈宫体癌；从在研药物来看，PARP抑制剂无疑为当前热点，国内跟进速度较快；但整体来说，卵巢癌无论从预防、筛查、检测、诊断，还是治疗手段、药物进展等各个要素来看，需要做的工作还有很多！
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