【Haematologica】度维利塞对比奥法妥木单抗治疗R/R CLL的3期研究最终OS分析

DUO研究是一项全球性、多中心、开放标签、随机III期研究，纳入既往接受过≥1线治疗的患者，旨在比较口服PI3K抑制剂(PI3Ki) 度维利塞（duvelisib）与抗CD20单抗奥法妥木单抗（ofatumumab）治疗复发/难治(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的疗效和安全性。

对于意向治疗人群(ITT)， 319例患者按1:1的比例随机分配，接受度维利塞25mg每日两次口服(n=160)或奥法妥木单抗(n=159)静脉注射(每周1次共8次，然后每月输注达4个月)。患者中位年龄为69岁，61.4%接受过≥2线既往治疗，32%为del(17p)和/或TP53突变的高危人群。根据另一个研究，初始治疗进展后3个月，奥法妥木单抗组90例(57%)交叉至度维利塞组，度维利塞组9例(6%) 交叉至奥法妥木单抗组。

在ITT人群的初步分析中，度维利塞显示独立审查委员会(IRC)的无进展生存期(PFS)显著优于奥法妥木单抗[中位13.3个月 vs 9.9个月；风险比(HR)=0.52；p<0.0001]，且在包括高危患者在内的所有亚组中均保持PFS优势。在初步分析中，两个治疗组的中位总生存期（OS）均未达到，12个月OS率均为86% (HR=0.99)。

《Haematologica》近日发表了DUO研究中位随访63个月的最终OS分析，所有患者均停止治疗。在ITT人群中，度维利塞组和奥法妥木单抗组的中位OS为52.3个月和63.3个月(奥法妥木单抗组包括90/159例交叉至度维利塞的患者)（HR=1.09)；在既往治疗≥2线的亚组人群中，中位OS为43.9个月和46.8个月（HR=1.06 )。两组的OS无统计学差异(图1A、B)。此外，在ITT人群中预先指定的难治/早期复发亚组中(n=98)，HR为0.77。

HR没有足够的信息来评估组间差异，而5年受限平均生存时间(RMST)可能是量化组间差异的更好指标，因为5年后的死亡率非常低(度维利塞组和奥法妥木单抗组分别有4例和3例死亡)，低事件发生率会影响HR估计的准确性。为了提高解释和精度，使用5年RMST总结来评估治疗差异(表1)。

5年RMST差异不明显 (ITT人群：度维利塞少12天;≥2个既往治疗人群：度维利塞多27天)。方案指定的难治/早期复发状态亚组(n=98)显示，度维利塞的疗效差异为6.2个月。虽然对难治性/早期复发状态亚组的分析被认为是探索性的，但结果表明，与奥法妥木单抗相比，度维利塞治疗的重度经治或难治性患者有获益的趋势。

度维利塞组的研究药物使用时间是奥法妥木单抗组的两倍多，中位暴露时间分别为12个月和5个月。

度维利塞治疗期间发生的不良事件(TEAE)见表2。

自DUO研究启动以来，治疗前景已经发生变化，患者群体也发生变化，现在已经包括BTK或BCL-2抑制剂。鉴于这些变化，未来的研究将探索PI3Ki在BTK后的疗效和安全性、度维利塞联合其他药物、以及将度维利塞作为其他治疗的桥接，从而将为临床实践提供信息。

参考文献

Danilov  AV,et al.The phase III DUO trial of PI3K inhibitor duvelisib versus ofatumumab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: final analysis including overall survival.Haematologica . 2024 May 30. doi: 10.3324/haematol.2024.285043.