EBioMedicine：人类HIV-1疫苗诱导的免疫应答的基线宿主决定因素

背景：疫苗诱导的免疫反应在个体和人群中通常是不同的。例如，某一疫苗诱导的免疫反应连续体可能从无反应(“无反应者”)一直到“高反应者”具有异常细胞和体液反应的个体。这种高度的个体间免疫反应异质性，即使在免疫活性个体中，也已在许多已获许可的疫苗中观察到，包括Covid-19，流感，登革热，和乙型肝炎，以及在HIV-1疫苗试验中。理解这种异质性的基础在疫苗开发的背景下是很重要的。通过免疫相关性分析，设计提高低应答者或无应答者应答率或应答强度的方法有助于提高疫苗效力。此外，了解与高应答相关的基线特征有助于确定在接种疫苗前可以调整的目标，以提高疫苗应答(如果可能)，或者通过使用不同的佐剂，缩短加强免疫之间的间隔或包括额外的加强免疫，定制疫苗接种策略。

有许多种类的疫苗和宿主特异性因素可以影响接种疫苗的免疫反应。有一些比较全面的参考文献，并概述了一些特定于宿主的类别，包括内在(例如遗传学、年龄)、围产期(例如胎龄、出生体重)、外源性(例如先前存在的免疫力、肠道微生物区系)、环境(例如地理位置)、行为(例如吸烟状况、锻炼)和营养(例如身体质量指数)。以抗体水平衡量的疫苗无应答也估计发生在所有健康个体中的2-10%；这种现象在乙肝疫苗中尤其明显。也有越来越多的证据支持基线免疫状态，即转录和/或细胞签名，可以预测疫苗诱导的抗体和/或细胞免疫反应，不同疫苗之间可能共享一些与抗体反应相关的分子签名。临床实验室测量[例如，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐、血小板、白细胞计数、平均红细胞体积、红细胞压积和血红蛋白]通常是在疫苗试验注册时获得的，以验证个人是否符合与总体健康状况良好相关的试验纳入标准。

方法:这是一项对个体参与者数据的荟萃分析，研究的选择基于HIV-1疫苗试验网络中参与者水平(与研究水平汇总)的数据可用性。我们评估了25个基线特征(人口统计学、安全性血液学测量、生命体征、检测背景测量)的表现，并估计了每个特征在将831名参与者分类为高应答者(定义为阳性应答者中前25%以内或高于检测定量上限)与非高应答者中的相对重要性。免疫反应结果包括HIV-1特异性血清IgG结合抗体和Env特异性CD4+ T细胞反应，在最后一次给药后两周进行评估，全部在HVTN中心实验室进行测量。考虑了三种基于超学习器集成机器学习的变重要性方法。

结果:总的来说，分别有30.1%、50.5%、36.2%和13.9%的参与者被归类为gp120 IgG、gp140 IgG、gp41 IgG和Env特异性CD4+ T细胞疫苗诱导的应答的高应答者。当包括所有基线特征时，结合抗体应答的高应答者状态的分类表现中等，gp120 IgG的ROC曲线下交叉验证面积(CV-AUC)为0.72 (95% CI: 0.68，0.76)，gp140 IgG为0.73 (0.69，0.76)，gp41 IgG为0.67 (95% CI: 0.63，0.72)。相比之下，收集所有基线特征对预测高Env特异性CD4 + T细胞反应的机会几乎没有改善[CV-AUC: 0.53 (0.48，0.58)]。虽然这三种方法的估计变量重要性模式不同，但出生时分配的女性性别、较低的身高和较高的总白细胞计数是使用方法1的多种免疫应答结果中高应答者状态的重要预测因素。在这三个基线变量中，白细胞总数在预测疫苗诱导的gp41和gp140高应答状态的所有三种方法中排名很高。

图1 对于四种评估的HIV-1特异性适应性反应中的每一种，按高/非高反应状态观察到的免疫标记物测量值的分布。a)对Con6 gp120/B的血清IgG BAMA反应(n = 752)，B)对Con S gp140 CFI的血清IgG BAMA反应(n = 772)，c)对gp41的血清IgG BAMA反应(n = 628)，和d)对任何ENV的IFN-g和/或IL-2 CD4+ T细胞反应(n = 808)。每个箱线图的顶部和底部表示四分位数范围；在积极回应者中，胡须沿着范围延伸。红点表示高反应者。蓝色实心三角形和蓝色空心三角形都表示非高反应者。蓝色空心三角形表示非高应答者的非应答者子集。

图2.a)评估的不同免疫反应的高应答者/非高应答者总数；b)高应答者之间对数转换的免疫反应的Spearman相关矩阵(n=831)。超过分析定量上限(22,000)的BAMA免疫球蛋白应答不会被截断为22,000。相关系数和显著水平(基于t分布)显示在上对角线上。在(A)中，在超级学习者分析中使用的任何协变量的值缺失的参与者被排除在外。

图3.通过基线变量对高响应者状态的综合研究预测。A-c)估计的热图a)绝对风险差异(方法1)，b)交叉验证(CV)-AUC差异(方法2)，以及c)每个基线变量的CV-准确度差异(方法3)，其中较深的红细胞颜色表示较大的变量重要性。*：调整后的p值<0.001.0 1；*：调整后的p值<0.0 1；*：调整后的p值<0.0 5，根据TMLE标准误差计算的Wald检验p值，并用错误发现率方法进行调整。在B和C中，差异估计代表通过在超级学习器估计过程中另外包括每个单独的基线特征而实现的差异，而不是在超级学习器估计过程中包括全套基线特征减去所考虑的基线特征。基于累积基线特征无法在预测高于随机机会的高CD4+T细胞应答者状态方面实现任何可测量的改进，没有显示针对CD4+T细胞的个体特征结果。D)对每个免疫应答结果的高应答者状态的基线变量预测的方法1、2和3的变量重要性测量汇总。对于每种方法，基线预测因子按照从预测最多到预测最少的方式对排名1-125的所有结果进行排序，其中预测最大的给出最小的秩数。该热图中的每个细胞根据每个基线预测者在每种方法中的排名的平均值进行颜色编码，即细胞颜色由：[用于预测免疫反应X的高反应者状态的方法1的排名+用于预测免疫反应X的高反应者状态的方法2的排名+用于预测免疫反应X的高反应者状态的方法3的排名]/3确定。较深的红细胞色表示在三种方法中的较高排名。Gp120：752例；gp140：772例；gp41：628例；CD4：808例；gp140+gp120：751例；gp140或gp120：751例。

图5：基线变量对多种抗体结果的高应答者状态的影响具有一致的方向性。A)八个基线变量的风险差异、P值(基于TMLE标准误差的Wald检验)和经假发现率调整的P值，在至少两个免疫反应结果中具有一致的影响方向性。空白单元格表示针对给定抗体结果的10倍交叉验证数据集的效果方向性不一致。B)交叉分类gp140高响应者身份(高、非高)x(出生时指定女性，出生时指定男性)。C，d)小提琴曲线图-c)高度(Cm)和d)总白细胞计数(/nl)的研究分布-根据gp140结合抗体高应答者或非高应答者状态显示。小提琴内每个框图的顶部和底部表示四分位数之间的范围；水平线是中间线。Gp120：752例；gp140：772例；gp41：628例；CD4：808例；gp140+gp120：751例；gp140或gp120：751例。

结论：应该进一步研究已确定的特征，以寻求干预策略来改善

原文出处：Huang Y,  Zhang Y,  Seaton KE,  et al.Baseline host determinants of robust human HIV-1 vaccine-induced immune responses: A meta-analysis of 26 vaccine regimens.EBioMedicine 2022 Sep 27;84