【JCO】泽布替尼+奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗治疗R/R FL的II期ROSEWOOD研究

ZO对比O

大多数需要一线治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者接受免疫化疗或利妥昔单抗单药治疗，尽管很多患者可达到完全缓解(CR)和持续缓解，但也有患者出现连续复发、治疗难治或发生组织学转化为侵袭性B细胞淋巴瘤，需要新的药物和/或方案。

基于高缓解率，靶向治疗和新的免疫治疗已成为免疫化疗的替代方案，包括来那度胺联合利妥昔单抗、tazemetostat、PI3K抑制剂、双特异性单克隆抗体和细胞治疗。尽管这些新疗法提供了额外的选择，但也具有特定和相当大的毒性。

奥妥珠单抗联合苯达莫司汀或单药(O)均在复发/难治性(R/R)FL患者中表现出活性，且O单药的ORR不受利妥昔单抗耐药状态的影响。BTK抑制剂泽布替尼在B细胞淋巴瘤可获得深度和持久缓解，包括R/R FL。在119例患者（CLL和FL，包括36例R/R FL患者）中开展的泽布替尼+奥妥珠单抗(ZO)研究，发现联合用药耐受性良好，ORR为72%，CR率为39%。

因此意大利博洛尼亚大学Pier Luigi Zinzani牵头一项II期随机ROSEWOOD研究，旨在评估ZO与O相比治疗R/R FL患者的疗效和安全性。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究设计

研究结果

从2017年11月-2021年6月，17个国家/地区的127家研究中心入组了217例患者，并随机分配至ZO(n=145)或O(n=72)组（图1）。大约一半的患者(ZO：n=68；O：n=33)于2020年3月或之后入组。35例患者从O交叉至ZO ，包括34例PD后和1例疾病稳定后随访≥12个月的患者。中位随访时间为20.2个月。

患者特征

基线特征见表1。中位年龄为64岁。筛选时114/217例患者(53%)的FLIPI评分较高，179例(83%)患者为Ann-Arbor III-IV期，35例(16%)患者为大肿块(≥7cm)，78例(36%)患者的乳酸脱氢酶水平升高。根据滤泡性淋巴瘤研究组标准，共有123例(57%)患者具有高肿瘤负荷。

中位既往治疗线数为3，59例患者(27%)既往治疗>3线。分别有114例(53%)和76例(35%)患者对利妥昔单抗或最近治疗难治；80例(37%)患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。

总体而言，214例(99%)患者既往接受过≥1次免疫化疗。两组之间既往抗肿瘤药物暴露相似，最常见的是利妥昔单抗（217例，100%）、环磷酰胺（204例，94%）和蒽环类药物（175例，81%），其次为苯达莫司汀（119例，55%）、任何PI3K抑制剂（43例，20%）和来那度胺（21例，10%）；45例(21%)患者既往接受过干细胞移植（包括4例异基因）。ZO组7例患者和O组5例患者既往接受过奥妥珠单抗治疗。

治疗暴露

泽布替尼暴露的中位持续时间为12.2个月；72例(50%)患者接受了≥12个周期的治疗；中位相对剂量强度为99%。O组奥妥珠单抗暴露的中位持续时间为6.5个月。ZO组奥妥珠单抗输注的中位次数为11次，O组为9次。

ZO组16例(11%)患者降低了泽布替尼剂量，包括13例(9%)因AE降低剂量；8例患者仅降低一次剂量。23例(16%)患者因TEAE而停药；8例(11%)患者因TEAE停用O。

疗效

研究在主要分析时达到主要终点。ZO组独立中心审查（ICR）评估的ORR(69%)显著高于O组(46%)，风险差异为23%（P=0.001）（表2）。ZO组ICR评估的CR率(39%)也高于O组(19%)。至首次缓解的中位时间均为2.8个月。ZO组仅2例缓解者在>12个月治疗后获得缓解。

在预先规定的亚组中，ZO相对于O的ORR优势相似（图2）。在多变量逻辑回归分析中，ICR评估的ORR的独立预测因素包括最近一线治疗完成后12个月内PD（否vs是；比值比4.7；P<0.001）和治疗组（ZO v O；比值比2.7；P=0.002)。

次要终点见表2。研究者评估的ORR，ZO为68%，O为43%；ICR和研究者之间的一致率为88%。中位至缓解时间均为2.8个月。ZO组未达到ICR评估的中位DOR，O组为14.0个月。ZO组估计的18个月DOR率为69%（图3A）。ZO未达到ICR评估的中位CR持续时间，O为26.5个月；ZO的估计18个月持续CR率为87%。ZO组ICR评估的中位PFS（28.0个月）长于O组（10.4个月），风险比为0.50（P<0.001）（图3B）。ZO的中位PFS长于末次全身治疗方案的中位PFS（28.0 vs.12.1个月），而O组的中位PFS与末次全身治疗方案的中位PFS相似（10.4个月vs 11.5个月）。ZO组无法估计至下次治疗时间（TTNT），O组为12.2个月（图3 C）；对于未交叉的患者，O的中位TNTT为32.4个月。24个月估计OS率，ZO组(77%)在数值上高于O组(71%)（图3D）。交叉后，研究者评估的ORR为23%，包括2例CR患者，中位PFS为7.6个月，中位TTNT为18.2个月。

安全性

ZO组135例(94%)患者和O组64例(90%)患者发生≥1起TEAE（表3）。ZO组发生率更高（差异> 5%）的任何级别非血液学TEAE包括便秘(13% v 7%)、瘀点(7% v 0%)和带状疱疹感染(6% v 0%)；相比之下，O组发热(11% v 20%)和输液反应(3% v 10%)的发生率更高。总体而言，63%的ZO患者和48%的O患者报告了≥3级TEAE；ZO组≥3级血小板减少症(15% v 7%)、感染性肺炎(10% v 4%)、腹泻(3% v 1%)和呼吸困难(2% v 0%)的发生率高于O患者；两组≥3级中性粒细胞减少症（24% v 23%）和贫血（5% v 6%）的发生率相似。ZO组和O组分别有20%和21%的患者接受粒细胞集落刺激因子，3%和4%的患者接受≥1次红细胞输注，6%和3%的患者接受血小板输注。

4例患者(3%)在ZO治疗期间发生房颤，O治疗期间1例(1%)发生，包括ZO组中2例≥3级。5例(3%)ZO患者和4例(6%)O患者报告了高血压。

ZO组40例患者(28%)和O组9例患者(13%)报告了出血，大多数≤2级。每组各有2例患者报告大出血；但ZO组2例患者均有混杂因素（心导管插入术后存在肺部肿块和腹膜后血肿的咯血）。

79例ZO患者(55%)和29例O患者(41%)报告了任何级别感染。每100人-月的暴露校正发生率相似，分别为5.55和5.60。在ZO组中，最常报告的感染相关AE为感染性肺炎(12%)、COVID-19(10%)和尿路感染(8%)。ZO组(2%)和O组(1%)的中性粒细胞减少性发热发生率相似。

ZO组12例患者(8%)和O组7例患者(10%)发生≥1起导致死亡的TEAE。仅1例死亡与研究治疗相关（O组奥妥珠单抗输注后的过敏反应）。ZO组3例患者和O组2例患者死于COVID-19。

总结

ROSEWOOD研究总共对217例患者进行了随机分组(ZO组145；O组72)。中位研究随访时间为20.2个月。该研究符合其主要终点：ICR评估的ORR为69%(ZO)和46%（O；P=0.001).完全缓解率为39%(ZO)和19%(O)；18个月DOR率为69%(ZO)和42%(O)。中位PFS为28.0个月(ZO)和10.4个月（风险比0.50，P<0.001)。ZO最常见的不良事件为血小板减少症、中性粒细胞减少症、腹泻和疲乏；房颤和大出血的发生率分别为3%和1%。

该研究是BTK抑制剂联合奥妥珠单抗治疗FL具有临床意义疗效的首次报告。在既往治疗≥2线的R/R FL患者中，ZO联合治疗达到了其主要终点，即ORR优于O，并表现出有意义的疗效和可控的安全性特征。与O相比，ZO具有有利的获益-风险特征，可作为R/R FL患者的潜在联合治疗。

一项比较泽布替尼+奥妥珠单抗与来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R FL患者的III期研究(MAHOGANY；NCT05100862)正在进行中。

参考文献

Zinzani PL, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol . 2023 Jul 28;101200JCO2300775. doi: 10.1200/JCO.23.00775.