盘点:近期前列腺疾病研究进展(三)
2021-01-30 AlexYang MedSci原创
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的,以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病,在泌尿外科5
前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的,以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病,在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展,与大家一起分享学习!
【1】Brit J Cancer:PTN可作为前列腺癌转移的生物标志物
从惰性前列腺癌(PC)中区分临床显著前列腺癌是一个重大的临床挑战。
最近,有研究人员利用靶向蛋白生物标志物发现的方法鉴定了促PC转移的特异性生物标志物。研究人员使用Olink Proteomics panels 对无癌组; Cambridge Prognostic Group 1(CPG1,低风险);CPG5(高风险)和转移性疾病的血清样本进行了分析,并通过免疫组化技术在前列腺根治术队列(n=234)中进行了组织验证。结果发现,与其他组相比,转移性PC患者中9种蛋白(胸腺素(PTN)、MK、PVRL4、EPHA2、TFPI-2、hK11、SYND1、ANGPT2和hK14)升高。与良性和CPG1相比,CPG5男性血清中PTN水平升高。高组织PTN水平是低、中级疾病生化复发和转移进展的独立预测因子。
最后,研究人员指出,他们的研究结果表明了PTN可能代表了一种新的生物标志物,用于判断具有转移可能的预后不良的局部疾病,并值得进一步研究。
【2】Eur Urol:前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像对前列腺癌是否划算?
在将前列腺特异性膜抗原(PSMA)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)纳入常规护理之前,评估其效益是重要的。最近,有研究人员确定了PSMA-PET/CT与常规成像相比的效益情况。
研究人员的效益分析包括了proPSMA研究中的数据,其中包括高风险前列腺癌患者,并分配到常规成像或68Ga-PSMA-11 PET/CT,并收集了预先计划的卫生经济学数据。结果表明,PSMA PET/CT每次扫描的估计成本为1203澳元,低于传统成像成本1412澳元。因此,PSMA PET/CT占主导地位,且具有更高的准确性和更低的成本。因此,可节省额外的准确检测结节性疾病的费用959澳元,以及准确检测远处转移的费用1412澳元。这些结果对每次68Ga-PSMA-11运行扫描的男性数量变化最为敏感。需要后续的研究来评估PSMA PET/CT指导护理的长期成本和效益。
最后,研究人员指出,与传统成像相比,PSMA PET/CT对高风险前列腺癌男性的初始分期具有更低的直接比较成本和更高的准确性,为在临床实践中采用PSMA PET/CT提供了一个令人信服的理由。
前列腺癌是男性死亡的主要原因之一。前列腺癌患者死亡的主要原因可归结为疾病的转移扩散或初始治疗后的肿瘤复发。前列腺肿瘤发展成为局部或远处部位可见肿瘤之前,长期处于不能检测到或休眠状态。然而,休眠的分子机制尚不清楚。
最近,有研究人员进行了基因表达差异分析,并发现了一个促进前列腺癌休眠的基因Regucalcin(RGN)。研究发现,RGN表达水平较高的癌症患者的无复发和总体生存期明显延长。利用多西环素诱导的RGN表达系统,研究人员发现RGN在前列腺肿瘤细胞中的异位表达诱导了体内休眠,而抑制RGN后则引发了肿瘤的复发生长。另一方面,在LNCap细胞中沉默RGN可促进其在小鼠胫骨中的外生长。重要的是,RGN促进多个已知的肿瘤休眠标记,包括p38 MAPK的激活、Erk信号的减少和FOXM1表达的抑制。此外,研究人员发现RGN通过增加外泌体中miR-23c分泌水平,能够显著抑制血管生成。有趣的是,他们发现FOXM1对前列腺癌中miR-23c的表达存在负调控。另外,研究人员还发现了11个RGN下游靶基因,它们能独立预测患者更长的无复发生存期,且这些基因的表达受到FOXM1和/或p38 MAPK的调控。
最后,研究人员指出,他们的发现表明RGN在前列腺癌休眠中发挥了关键作用,且RGN信号传导和外泌体miR-23c可作为预测复发的生物标志物。
【4】Oncogene:前列腺癌细胞中雄性激素受体变异体7逐步激活的详细表征
雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)的表达经常在去势抵抗性前列腺癌中检测到,并与AR靶向疗法的抗药性相关。虽然研究人员之前已经注意到AR-V7的转录活性需要形成同源二聚体来实现,而且AR-V7也可以与全长AR(AR-FL)形成异源二聚体,但在AR-V7逐步激活方面仍有许多未知。
最近,有研究人员发现,AR-V7同源二聚体和AR-V7/AR-FL异源二聚体都不需要辅助因子或DNA结合。AR-V7可以以单体的形式进入细胞核,并以同源二聚体的形式驱动转录程序和DNA损伤修复。在共表达AR-V7和AR-FL的前列腺癌细胞中,AR-V7与AR-FL形成异源二聚体诱导非配体AR-FL的核定位,但AR-V7不需要与AR-FL相互作用来驱动基因转录或DNA损伤修复。
最后,研究人员指出,AR-V7在真正的去势状态或 "无配体 "的情况下,可以独立于AR-FL的相互作用而发挥功能,为靶向AR-V7,改善去势抗性前列腺癌患者的治疗效果方面提供了支持。
【5】Laboratory Investigation:GTSE1通过SP1/FOXM1信号通路促进前列腺癌细胞增殖
G2期/S期应答相关蛋白1 (GTSE1)参与了一些恶性肿瘤的发病机制中。然而,其在前列腺癌(PCa)中的具体作用仍不清楚。
最近,有研究人员从FIREBROWSE数据库中下载了PCa患者和对照组的RNA-Seq数据,发现GTSE1 mRNA水平在PCa中显著上调。此外,GTSE1 mRNA水平较高的患者有更高的Gleason评分(P<0.001)、更高的pT期(P=0.011)和更高的pN期(P=0.006)以及更短的生化复发时间(P=0.005)。另外,GTSE1的过表达可以促进LNCaP细胞的增殖,而GTSE1沉默可以抑制C4-2细胞在体外和体内的生长。从机制上看,GTSE1通过上调FOXM1的转录因子SP1蛋白水平,增强了FOXM1的表达,最终促进了PCa细胞的增殖。
最后,研究人员指出,GTSE1是PCa发病和进展过程中一个新的候选癌基因,它可以通过SP1/FOXM1信号通路促进PCa细胞增殖。
【6】Genes (Basel):前列腺肿瘤组织中MYC DNA甲基化与Gleason评分有关
越来越多的证据表明前列腺癌中重要的癌症遗传易感区8q24染色体的表观遗传机制存在作用。
最近,有研究人员调查了是否前列腺肿瘤中8q24(从第3个外显子到3'UTR的6个CpG位点)的MYC DNA甲基化是否与肿瘤侵袭性相关(基于Gleason评分,GS),并结合了RNA表达数据研究其功能。研究人员从马里兰大学医学中心获取了50名白种人和50名非裔美国人前列腺癌患者的根治性前列腺切除组织,每组选择同等数量的GS 6和GS 7病例。结果发现,所有6个CpG位点的MYC DNA甲基化在肿瘤中均低于配对的正常前列腺组织(中位数差异:-14.74至-0.20个百分点),他们同样在The Cancer Genome Atlas中观察到附近两个位点的类似结果(p<0.0001)。另外,研究人员在第三个外显子的3个位点中观察到更具侵袭性的肿瘤(GS7)比GS6甲基化水平更低(CpG 212(chr8:128753145),GS 6中位数=89.7%;GS 7的中位数=85.8%;p=9.4×10-4)。MYC DNA甲基化与MYC表达无关,但在多重比较调整后与PRNCR1表达成反比(q=0.04)。
最后,研究人员指出,前列腺肿瘤MYC第3个外显子的低甲基化与侵袭性增加有关。
【7】Scand J Urol:前列腺癌术后的融合靶向活检Gleason评分变化
最近,有研究人员评估了基于MRI/超声融合的靶向活检(FBx)与前列腺切除样本相比,是否会导致Gleason评分(GS)变化率降低。
研究人员对2012年至2017年的210名患者的前列腺活检和前列腺根治术(RP)样本的组织病理学结果进行了回顾性比较,并将105名接受FBx联合超声引导下前列腺12核活检术(SBx)的患者与105名仅接受SBx的患者进行了配对。结果表明,在SBx的52/105名患者(49.5%)和FBx的49/105名患者(46.7%)中发现格里森等级组(GGG)是一致的(P=0.679)。降级率有统计学意义(p=0.014),且FBx组(14/105患者,13.3%)高于SBx组(4/105患者,3.8%)。与FBx(42/105患者,40%)相比,SBx(49/105患者;46.7%)的升级率更高,但无统计学显著意义(p=0.331)。GGG1和2级患者的GGG变化从活检到最终病理没有统计学显著性(p=0.168)。
最后,研究人员指出,FBx不会降低RP样本从活检到最终病理之间的升级率。他们的结果表明,与SBx相比,FBx倾向于高估最终的GGG。
【8】J Biol Chem:利用生物化学和生物物理学来消除前列腺癌中的雄激素受体信号
去势抵抗性前列腺癌(CRPC)由雄激素受体(AR)持续驱动。使用最先进的生物物理和生物化学技术可以推进对CRPC中AR信号的抑制。
通过低温电子显微镜对AR及其复合物的结构表征将推进N端域(NTD)和配体结合域(LBD)拮抗剂的开发。AR功能的结构基础不太可能由任何单一的结构决定,由于其NTD的内在无序性,它不仅与核心调控因子相互作用,而且很可能是AR剪接变体(SV)的构成性活性的原因,而这些变体缺乏LBD,并在CRPC中出现。使用缺乏LBD的不同AR结构体,通过探究它们对蛋白质折叠、DNA结合和转录活性的影响可以揭示域间耦合,从而解释AR-SVs的活性。AR还与促进染色质成环的共调节因子相互作用,阐明其中的机制可以发现治疗CRPC的漏洞,而这些漏洞不涉及靶向AR。CDK7对AR共激活物MED-1的磷酸化可以通过使用CDK7抑制剂来阻断。另外,CRPC能够获得对AR信号抑制剂(ARSI)的耐药性。耐药性可能涉及AR-SVs,但其作用需要在疾病进展过程中通过SILAC-质谱法对其进行可靠的定量。ARSI耐药也可通过AKR1C3(5型17β-羟类固醇脱氢酶)催化的瘤内雄激素生物合成发生,其独特之处在于其作为AR的共激活剂。
最后,研究人员指出,可以利用反向胶束核磁共振和基于片段的药物发现来开发新的双功能抑制剂,即竞争性地抑制AKR1C3并阻断其共激活功能。
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PSMA PET/CT的出现,对前列腺癌的诊断提供了更丰富诊断依据,但针对血清PSA水平正常的前列腺患者,似乎还有很多问题需要解决!
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