抗血栓药市场火爆 巨头争相掘金新药研发

心血管疾病是在全球引起死亡的最大杀手，每年导致750万人死亡。据世界卫生组织数据预测，到2030年，因心血管疾病死亡人数估计将会达到2500万。血栓(动脉和静脉)事件是心血管疾病的主要并发症，如果没有适当的处理，将具有致命性。

新治疗方案发挥效应

目前的抗血栓药物分为3类：血小板聚集抑制剂(PAIs)，纤维蛋白溶解药物和抗凝血剂。血小板聚集抑制剂通过阻断血小板表面一个受体防止血栓形成，是用于治疗动脉血栓形成的主要长期使用的药物。

纤维蛋白溶解药物则通过将纤溶酶原转化为纤溶酶进而溶解纤维蛋白，起到允许再灌注作用。纤维蛋白溶解药物用于溶解已经形成的血栓，最有效时间是心血管事件发生后的4～6小时内使用。

作为短期和长期选项用于动脉和静脉血栓的抗凝血剂，包括肝素、维生素K拮抗剂(VKAs)、直接凝血酶抑制剂(DTIS)和直接Xa因子(FXa)抑制剂。肝素通过灭活凝血酶，FXa通过抗凝血酶-依赖性机制发挥作用。低分子量肝素(LMWHs)属于肝素的主要类型。

相比之下，直接凝血酶抑制剂更具独立抗凝血酶作用，可直接结合到可溶性或纤维蛋白的凝血酶。维生素K拮抗剂与华法林是最常用的药物，可竞争性地抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)，尽管广受欢迎，但这些类别的药物具有严重的缺点，如药物-食物相互作用，需要密切监测血液中的药物水平等。

直接FXa抑制剂是抗凝血剂的最新类别，在抗凝血酶独立的作用方式中通过干扰FXa的结合能力发挥效应。口服抗凝剂(OACS)如直接凝血酶抑制剂和直接FXa抑制剂的优点包括易于给药方案和无食物-药物相互作用，而且无需进行患者监测。

尽管此类药物已经广泛应用到血栓栓塞性病症的治疗中，但目前对新疗法(尤其是与现有方案相比，更具优点)需求仍然存在。

生力军研发前景可期

几只极具前途的治疗药物，特别是针对华法林替代市场的新药正在开发中(见表1)。剑桥医药公司 (The Medicines Company)的坎格雷洛是一只P2Y嘌呤受体12(P2Y12受体)拮抗剂，正在开发用于心血管疾病的治疗。

作为血小板聚集的速效抑制剂，可于1小时内排泄出系统，在一项名为《PHOENIX》的Ⅲ期临床试验中，坎格雷洛相比氯吡格雷具有降低出血风险的效用。然而，在2014年2月，美国FDA顾问小组拒绝推荐批准坎格雷洛，理由是在临床试验设计上存在缺陷。

默沙东的Vorapaxar(Zontivity)是每日一次的蛋白酶激活受体1(PAR1)拮抗剂，临床试验中是用于无卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者心脏病发作的二级预防。尽管因过度的颅内出血提前终止了两项Ⅲ期临床试验：TRACER和TRA2P-TIMI50，但Vorapaxar患者应用的耐受性良好，终于在2014年5月获批。

Endotis公司的EP217609具有FXa(间接)和FⅡa(直接)的双重抑制作用机制。该注射合成剂在Ⅱa期试验的心脏直视手术中，用于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCIs)急性冠脉综合征(ACS)患者的预防。它与抗生物素蛋白(由Endotis同时开发的解毒剂)在数分钟内可中和。考虑到目前标准治疗的出血风险，这使得EP217609更具有应用前景。

Portola制药公司的Betrixaban正在作为一种新型的直接FXa抑制剂进行试验研究，与已经批准的FXa抑制剂不同，该药不会被细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢，这降低了药物相互作用的风险。

Ⅱ期临床试验数据表明，Betrixaban与低分子量肝素依诺肝素具有相似的疗效和安全性。2012年3月启动的全球Ⅲ期临床试验正在评估Betrixaban对静脉血栓栓塞(VTE)高危患者的疗效。由于该药物独特的设计，Betrixaban将同样会使肾功能损害患者受益。

罗氏和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制剂，用于预防深静脉血栓(DVT)，肺栓塞和心房颤动(SPAF)的卒中预防。作为其中处于领先地位的药物，TeaRxaban在第Ⅱ期阶段正在评估矫形手术后血栓形成的预防。

Armetheon公司的Tecarfarin(ATI5923)，属于VKOR选择性抑制剂，已完成了对包括人工瓣膜患者人群的关键性Ⅲ期临床试验。Tecarfarin作为维生素K速效溶解药，预计完成另外一项关键临床试验后，于2017年初在欧盟和美国申请上市。

Regado Biosciences公司正在开发的REG1(Ⅲ期，含有两种成分：专门针对凝血因子IXa的适体pegnivacogin和互补的寡核苷酸主动控制剂anivamersen)，适用于接受如PCI等血管手术患者。REG1已经被FDA授予快速审批资格。

开发中的溶栓剂还有灵北公司的去氨普酶(desmoteplase)。这是一种新型的纤溶酶原激活剂，Ⅲ期临床试验正在对治疗急性缺血性卒中进行测试，在3月份被FDA授予快速审批资格。

D-Pharm公司的THR18，是纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1(PAI1)，Ⅱa期临床试验正在进行卒中治疗研究。THR18被设计为与组织型纤溶酶原激活物(tPA)共同给药，以扩展后者治疗窗的持续时间和减少其不良影响。

新适应症开发兴起

目前，还有一些已上市的抗血栓药物也正在进行扩展适应症的临床开发计划中(表2)。

抗血栓领域面临的一大挑战就是处理出血并发症解毒剂的缺乏。Portola公司正在开发针对FXa抑制剂的Andexanet alfa。Ⅱ期数据显示，该药可快速逆转阿哌沙班的抗凝活性，作为利伐沙班和依度沙班的解药也正在评估中。一项对健康志愿者关键Ⅲ期研究中正在进行。

处于早期开发阶段的其他解毒剂包括Perosphere公司的OAC靶向药物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab，后者是高度特异性和人源化抗体片段，可以中和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。

因缺乏量化药物对比现有疗法的等价性或优越性的疗效比较数据，使抗血栓药物市场受到阻碍。较新的治疗方法所带来的益处，很难通过对照临床试验来评估。

该领域市场上也遭受到仿制药侵蚀，尤其是氯吡格雷和依诺肝素专利到期后。到2018年，普拉格雷、替格瑞洛和达比加群将失去专利保护。然而，解毒剂的可用性和新药的成功上市将推动未来市场的增长，OACS将会提供华法林替代市场的潜力。