Hepatology期刊文章2013下载与引用Top10

慢性乙型肝炎（CHB）是肝细胞癌（HCC）的主要病因。通过疫苗接种一级预防乙型肝炎可有效降低HCC发生率。对于CHB，两种公认的治疗方法是短期内皮下注射干扰素（IFN）-α和长期口服核苷/核苷酸类似物。近期研究显示上述治疗能有效抑制病毒活动，改善疾病标志物。两种治疗方式对HCC发展的远期影响似不相同。然而，并无研究对IFN-α和核苷/核苷酸类似物进行直接比较，不同研究间的比较又不可避免的受到研究队列基线特征差异的限制。IFN-α治疗的长期随访研究结果不一致。减少肝癌发生的获益效果主要发生于伴肝硬化的治疗反应者中。拉米夫定（和阿德福韦）的远期研究一致表明其可减少有和（或）无肝硬化患者的HCC发生，但获益因耐药性的产生而削减。效力更强、耐药风险更小的新型核苷/核苷酸类似物的效果尚不可知。

点评：该文对干扰素以及核苷（酸）类似物治疗CHB以及CHB肝硬化是否能够减少HCC的发生进行分析，并评价不同研究的质量。作者认为，核苷（酸）类似物治疗可降低HCC发病率，但对近年应用于临床的高效低耐药核苷（酸）类似物的疗效还须更长时间随访。已有研究显示，有效抑制病毒可降低和延缓肝脏疾病的进展，但肝硬化失代偿和HCC的发生是长期的过程，而抗HBV治疗的长期作用结果在乙型肝炎高、低流行区或不一致。

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25937/abstract

血浆和血脂水平由复杂的基因调控机制严格控制。 血脂升高或高脂血症，是心血管发病率与死亡率的显著危险因素。 MicroRNAs (miRNAs)是基因表达的转录后调节器，已成为脂质稳态的重要调节。但是其作用程度并未系统研究。 在本研究中，我们在小鼠肝脏中≈150的 miRNAs进行了高通量小RNA测序和探测。 然后我们采用了一个没有偏见的电脑模拟策略，以此认证脂类代谢中miRNA的调控枢纽。证实miR-27b是人类和小鼠肝脏中最强的枢纽。 此外，肝脏 miR-27b水平确定对血浆高脂血症敏感。通过高脂肪饮食（42%的卡路里来自脂肪）小鼠其肝脏≈3倍上调得到验证。 其次，我们发现在人类肝细胞株(Huh7)中，miR-27b调控基因表达（信使RNA[mRNA]和蛋白质）几个关键脂质代谢基因，包括Angptl3 和Gpam。 最后，我们证实了肝脏miR-27b 和它的目标基因在血脂障碍和动脉硬化症小鼠模型成反比例改变。 结论： miR-27b 影响脂质水平并且多基因控制血脂异常的关键。 (HEPATOLOGY 2013)

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25846/abstract

适应性免疫系统对肝脏药物的不良反应作用未被定义。 对于氟氯西林，反应开始的延迟和作为易感因素的人类白细胞识别的抗原(HLA)-B*57:01具有免疫发病机制提示性。 因此，我们将肝损伤患者的氟氯西林敏感CD4+ 与 CD8+ T细胞特征化，显示了自愿受试者可表达HLA-B*57:01的幼稚CD45RA+CD8+ T细胞当树突状细胞表现药物抗原性时被氟氯西林激活。 T细胞克隆表达CCR4 和CCR9向CCL17 和CCL 25迁移，分泌γ干扰素(IFN-γ)、T 辅助细胞 (Th)2 细胞因子、穿孔蛋白、颗粒酶B和药物刺激性FasL 。 氟氯西林以时间依赖的方式共价结合到白蛋白的选择性赖氨酸残基，结合水平与克隆刺激直接相关。 氟氯西林CD8+克隆活性具有处理依懒性的特点，被HLA-B*57:01限制的同时与其密切相关。克隆显示了对抗β内酰胺类抗生素的附加反应，诸如苯唑西林、邻氯青霉素和双氯青霉素，但不包括阿巴卡韦和亚硝基磺胺甲唑。 结论： 本研究为氟氯西林性肝损伤定义了免疫基础，并将遗传关联链接到医源性疾病。 (HEPATOLOGY 2013;)

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26077/abstract

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤及全球癌症相关死亡的第三大原因。HCC的发病率在发展中国家较高并在发达国家中不断增加。当前的诊断方法（如超声、甲胎蛋白）价格昂贵且灵敏度差。由于多无特异性症状，HCC的诊断通常延迟，确诊时患者往往已是疾病晚期，无法得到有效治疗。因此，迫切需要有助于早期诊断和治疗生物标志物及分子靶点。新兴的高通量代谢组学技术已获广泛应用，其旨在发现不同癌症分期的候选生物标志物、预测疾病复发和患者预后、指导治疗。代谢图谱受到多种生理、病理过程的影响，或有助于人们进一步洞察HCC的代谢结果。小分子代谢物在生物系统中具有重要作用，并表示有吸引力的候选理解肝癌表型。代谢组学为探明肝癌分子机制提供了大好机会。该综述旨在通过最近几个肝癌领域的代谢组学技术应用实例说明其潜力。

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26130/abstract

该多中心、前瞻性、观察性队列研究纳入192例伴AKI(据急性肾损伤网络定义)的肝硬化患者，评估AKI严重程度与患者院内死亡率间的相关性。结果显示：肝硬化患者的AKI通常为渐进性且较严重，其以病期依赖的方式与患者死亡率独立相关。早期诊断AKI及其进展或可通过促进有针对性和及时的治疗可改善转归。

点评：临床肝病医生对肝硬化患者的AKI尚缺乏足够重视，对其早期发现亦缺乏充分理解。该多中心、前瞻性队列研究显示，约44%的肝硬化患者存在渐进性AKI，且与患者死亡相关。可见对肝硬化患者的AKI应该及早诊断和干预。

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25735/abstract

聚乙二醇干扰素Alfa-2b/利巴韦林与波普瑞韦治疗期间贫血：丝氨酸蛋白酶抑制剂治疗2（SPRINT-2）试验分析

Boceprevir (BOC) 增加到了聚乙二醇干扰素alfa-2b (PegIFN)且利巴韦林（RBV）在慢性丙肝1基因型前期未治疗成人中比单独PegIFN/RBV显著增加持续病毒学应答（SVR）率。我们评估了三联疗法与贫血发生率的关系。 总数1097的患者接受为期4周的导入PegIFN/RBV随访： （1）安慰剂联合PegIFN/RBV 44周（PR48)；（2）BOC 联合PegIFN/RBV，使用引导回应治疗(BOC/RGT)；（3）BOC联合PegIFN/RBV 44周 (BOC/PR48)。 贫血(血红蛋白 [Hb] <10 /dL)血红素 RBV 剂量减少和/或血红素（EPO）使用的管理。 在治疗期间共计1080位患者得到了≥1 Hb 管理。 贫血发生率在BOC 臂联合(363/726)中为50% ，在PR48 臂(108/354, P < 0.001)中为 31%。 在 BOC 接受者中，低基线血红蛋白和肌酐清除率与贫血发生率相关。 在 BOC-包含臂中，贫血由网站调查者管理，如下所示： 无 RBV剂量减少EPO为38%， 无EPO 的RBV剂量减少为 8%；伴 RBV 剂量减少的 EPO为40%；两者均无的所占比例为14%。 SVR 率所受管理策略(70%-74%)影响并不显著。总体的贫血患者比起未进展为贫血的患者（58%），其 SVR 率更高。 严重及具有生命威胁的不良事件和因不良事件BOC治疗患者停药组与使用EPO组无差异。 结论： 在BOC/PR 治疗中，贫血事件患者的SVR 率比非贫血患者高。据研究者所选取的贫血管理办法，并未发现二者之间存在显著变化。 还需要更多前瞻性研究来确认本次观察。 (HEPATOLOGY 2013)

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26096/abstract

白细胞介素（IL）28B 基因多态性与干扰素（IFN）介导的慢性丙肝患者病毒清除呈相关性。其对于难治愈乙肝 e 抗体（HBeAg）阴性的慢性乙肝（CHB）患者是否相关，目前依然是未知事实。 101位患有代偿性慢性乙肝（84%）46的 HBeAg 阴性患者（92% D 基因型） ，46年；乙肝病毒 [HBV] DNA： 6.0 log cp/mL；丙氨酸氨基转氨酶 [ALT]： 136 IU/L；硬化 42%）在接受标准或聚乙二醇(Peg)-IFN-alpha23（中位数范围：10-48）个月治疗中位数11（范围：1-17）年的随访。 治疗后回应定义为乙肝表面抗原(HBsAg)间隙伴有或不伴有针对乙肝抗原血清转化的抗体。 IL28B 中的rs12979860 (C>T) 基因型定位通过使用自定义的TaqMan SNP基因型分析在血清样本中被评估。 在中位数为11年的后期随访过程中，21例患者（21%）清除了血清HBsAg，包括15位抗HBs 滴度>10 IU/mL 的患者。 48位患者（47%）有CC 基因型，42位（42%）有 CT以及11位（11%）有 TT，C等位基因的等位基因频率为 68%，T等位基因的基因频率为32%。 在 CC 中血清HBsAg 清除比率为29% (n = 14) ，与13% (n = 7)非 CC 对比，基因型携带者概率 (P = 0.039)。 基线HBV DNA 水平<6 log cp/mL (优势比 [OR], 11.9; 95%置信区间[CI]: 2.8-50.6; P = 0.001), ALT 水平 >136 IU/L (OR, 6.5; 95% CI: 1.8-22.5; P = 0.003), IFN 持续时间(OR, 1.16; 95% CI: 1.02-1.31; P = 0.021), 和 CC基因型(OR, 3.9; 95% CI: 1.1-13.2; P = 0.025) 独立预测HBsAg清除。 结论： IL28B 多形性是另外一种离干扰素 IFN相关 HBsAg清除预测方式，在HBeAg 阴性慢性感染HBV D基因型患者预处理分层中使用。 (HEPATOLOGY 2013)

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25749/abstract

研究者通过16S核糖体RNA焦磷酸测序确定NASH、肥胖及健康儿童的肠道菌群构成，并通过外周血乙醇分析监测患者与健康对照者的内源性乙醇生成情况。研究者发现，NASH患者肠道中产酒精细菌比例上升，导致血液乙醇浓度升高，提示产酒精细菌参与NASH发病(酒精代谢参与氧化应激及肝脏炎症过程)。NASH、肥胖及健康儿童各异的肠道微生物构成，或可作为干预靶点或疾病标记物。

点评：该文提出了新的观点，即NASH的发生与来自肠道微生物的酒精有关。上述观点若能得到更多验证，则肠道微生物将成为今后NASH治疗的重要靶标。此外，作者认为，肠道微生物有助于NASH的诊断，实际上是以治疗为目的对NASH进行分类。

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26093/abstract

研究汇集232篇文章的抗HCV阳性率，估计1990年和2005年的抗HCV年龄特异性阳性率曲线，通过基于模型的荟萃分析估计21个GBD区域的抗HCV年龄标准化阳性率。结果为，1990-2005年间，全球抗HCV阳性率已从2.3%升至2.8%，抗HCV(+)者数量已从>1.22亿升至>1.85亿。中亚、东亚、北非及中东地区的阳性率较高(>3.5%);南亚、东南亚、非洲撒哈拉以南地区、安第斯山脉、拉丁美洲中部及南部、加勒比地区、澳大拉西亚、中欧、东欧和西欧阳性率剧中(1.5%~3.5%);亚太地区、拉丁美洲热带地区及北美阳性率较低(<1.5%)。结论：全球HCV感染高发，未来必须致力于探讨包括疫苗研发在内的新的一级预防措施以及二级和三级预防方法，以降低慢性肝病负担、改善肝病患者生存。

点评： 2013年，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗取得突破性进展，持续病毒学应答率超过80%的无干扰素治疗方案(sofosbuvir)在美国与欧洲相继获批上市。目前，HCV感染率还在上升中，有效治疗丙型肝炎有益于减少传染源、降低疾病负担、提高患者生存率。中、东亚地区是HCV的高流行区，HCV感染的防治应引起我们的重视。该文既是引用最多的10篇文章之一，也是下载最多的10篇文章之一，重要性可见一斑。

信源地址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26141/abstract

点评：该指南仍推荐以限制钠盐摄入和应用利尿剂作为肝硬化腹水者的一线治疗，其对于许多问题提出了更明确的观点和更详细的推荐意见，因而更具有可操作性。例如，其明确提出，对于肝硬化腹水者（特别是伴有肝性脑病、低钠血症及血肌酐明显升高者），应停用或慎用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂及非类固醇类抗炎镇痛药。

氮代谢在肝硬化患者的肝性脑病（HE）发展过程中起着重要作用。上述关系的调制是HE管理的关键，而不是一个需要解决的唯一的营养问题。目前对肝硬化患者的营养状况评估存在诸多问题。此外，由于人体构成及组织损失特性存在显著的性别差异，基于肌肉量与功能测量的技术在女性中的应用受到限制。结合主观、客观变量的技术或可提供合理准确的信息，因此得到推荐。HE患者的能量及氮需求或与肝硬化患者并无太大差异，即（35~45） kcal/g、蛋白质（1.2~1.5） g/(kg·d)。日间均匀少食多餐、深夜补充复合碳水化合物或有助减少蛋白质的利用，但患者的依从性很可能较差。富含蔬菜和奶制品蛋白质的膳食或许有益因此得到推荐，但人们对不同性质主食耐受性差别较大。支链氨基酸补充剂对不耐受膳食蛋白质的患者可能有用。增加膳食纤维或许有用，但益生菌的作用迄今仍不清楚。对于因失代偿性肝硬化而入院的患者，应考虑短期内补充多种维生素。低钠血症可能恶化HE病情，应尽可能避免，一旦发生应逐步缓慢纠正。结论：此类患者的有效管理需要综合多方面的方法。未来应深入研究填补现有证据不足，优化肝硬化及HE患者的营养管理。

点评：肠道中食物蛋白质的分解是体内氨的主要来源，故临床上长期存在对肝性脑病患者饮食蛋白质限制越严格越好的认识误区。该共识提出前述患者热量及氮需求等多条推荐意见，具有重要的指导意义，但应注意其推荐意见的临床证据级别总体偏低。

近年来，将长非编码RNAs (lncRNAs)作为一类新的生物功能调节剂研究。 最近的研究报告了肝细胞癌中lncRNAs调控的细胞增殖。 然而，肝再生中lncRNAs作用和整体机制停留在大面积未知阶段。 为解决这个问题，我们在小鼠后2/3部分肝切除（PH值）后不同时间点再生期间进行了全基因组lncRNA芯片分析。 该结果揭示了lncRNAs亚型的不同基因表达，特别是在肝再生（与肝再生相关的lncRNA，称为 lncRNA-LALR1）期间与Wnt/β-catenin信号相关的具体差异表达。 通过lncRNA在活体和体外静止和过度表达来评估lncRNA-LALR1 功能。 我们发现lncRNA-LALR1通过促进活体细胞周期进化，加强了肝细胞增殖。 并且，我们显示了活体肝再生期间lncRNA-LALR1加速老鼠肝脏细胞增殖和细胞周期进展。 我们发现lncRNA-LALR1通过抑制Axin1激活Wnt/β-catenin信号，促进细胞周期调节蛋白 D1表达。  结论： lncRNA-LALR1 促进细胞周期进展，并加速激活Wnt/β-catenin信号使肝再生肝细胞扩散。 药物干预目标lncRNA-LALR1 可能通过减少肝再生对肝衰竭和肝移植治疗有益。 (Hepatology 2013;58:739–751)

 

研究纳入472例接受恩替卡韦（ETV）治疗和1143例未经治疗（对照组）的HBV感染者，比较两组患者的肝癌发病率。结果显示，长期ETV治疗可降低HBV感染者（尤其是高HCC风险者）的肝癌发病率。

研究纳入129例为高乙型肝炎病毒载量（HVL，即HBV DNA≥ 9 log10 c/ml）慢性乙型肝炎（CHB）患者及512例非HVL CHB患者，给予所有患者48周的富马酸替诺福韦酯（TDF）300 mg（HVL者82例）或阿德福韦酯（ADV）10 mg（HVL者47例）治疗，继之以开放标签TDF治疗192周。研究者发现，与非HVL CHB患者相比，HVL CHB患者达到HBV DNA＜400 c/ml的时间较长，但经长期TDF治疗，HVL CHB患者可达HBV DNA阴转。

研究汇集232篇文章的抗HCV阳性率，估计1990年和2005年的抗HCV年龄特异性阳性率曲线，通过基于模型的荟萃分析估计21个GBD区域的抗HCV年龄标准化阳性率。结果为，1990-2005年间，全球抗HCV阳性率已从2.3%升至2.8%，抗HCV（+）者数量已从＞1.22亿升至＞1.85亿。中亚、东亚、北非及中东地区的阳性率较高（＞3.5%）；南亚、东南亚、非洲撒哈拉以南地区、安第斯山脉、拉丁美洲中部及南部、加勒比地区、澳大拉西亚、中欧、东欧和西欧阳性率剧中（1.5%~3.5%）；亚太地区、拉丁美洲热带地区及北美阳性率较低（＜1.5%）。结论：全球HCV感染高发，未来必须致力于探讨包括疫苗研发在内的新的一级预防措施以及二级和三级预防方法，以降低慢性肝病负担、改善肝病患者生存。

点评：2013年，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗取得突破性进展，持续病毒学应答率超过80%的无干扰素治疗方案（sofosbuvir）在美国与欧洲相继获批上市。目前，HCV感染率还在上升中，有效治疗丙型肝炎有益于减少传染源、降低疾病负担、提高患者生存率。中、东亚地区是HCV的高流行区，HCV感染的防治应引起我们的重视。该文既是引用最多的10篇文章之一，也是下载最多的10篇文章之一，重要性可见一斑。

自20世纪40年代使用人血清白蛋白作为血浆扩张剂以来，大量的研究使得人们对其生化特性及潜在临床益处有了更好地理解。白蛋白结构复杂，具有多种生物功能。疾病过程中，白蛋白分子易被修改而发生生物学活性变化。过去几十年，人们已研发出不同的测量白蛋白功能的方法。最近的研究表明，肝衰竭是白蛋白的浓度及功能均降低，血浆白蛋白浓度并不能反映其真实功能，从而出现了“有效白蛋白浓度”这一概念。事实上，肝病患者的白蛋白功能与其浓度明显不成比例。输注白蛋白可降低发生自发性细菌性腹膜炎的肝硬化患者的死亡率，并改善大量放腹水后的疾病转归。白蛋白亦可与血管收缩剂联用治疗肝肾综合征。基于白蛋白的容量和非容量扩展功能，学者们致力于其广泛的适用证，如卒中、重症脓毒症、阿尔茨海默病、疟疾、烧伤及卵巢过度刺激综合征等。该综述探讨了上述概念，回顾了使用白蛋白治疗肝脏疾病的现有证据，确定治疗的局限性，并探讨了未来的研究方向。

点评：静脉输注人血白蛋白在临床上主要用于扩张血容量及提高血浆胶体渗透压。有学者提出，肝功能衰竭者的白蛋白不仅有量的降低，更有质的改变。该文总结了静脉输注白蛋白治疗肝硬化并自发性腹膜炎、大量腹水及肝肾综合征（联合内脏血管收缩剂）的临床证据及对肝性脑病的疗效，并列举了白蛋白在治疗卒中、重症脓毒血症、阿尔茨海默病、疟疾、烧伤及卵巢过度刺激综合征中的应用。

研究纳入中国台湾8733名1987年7月以后出生的高中生，测定其乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）和HBV表面抗体（HBsAb）情况。研究者发现，母亲HBeAg阳性是出生后接受被动-主动乙肝疫苗接种青少年HBsAg阳性最重要的决定因素，相当比例的完成疫苗接种者可能已失去对HBsAg的免疫记忆。

点评：台湾学者对1987年7月以后出生、曾接种乙型肝炎疫苗的8000多名高中生进行乙型肝炎血清流行病学调查。结果为，该人群总 HBsAg阳性率为1.9%，其中曾接受乙型肝炎免疫球蛋白注射者（其母多为HBeAg阳性）的HBsAg阳性率为15%；在未接受乙型肝炎免疫球蛋白注射者中，接受乙型肝炎疫苗注射次数越多者HBsAg阳性率越低。人群总HBsAb的阳性率为48.3%，对HBsAg、HBsAb均阴性者予以乙型肝炎疫苗加强注射后，约有28%的个体HBsAb仍＜10 mIU/ml ，说明其免疫记忆消失。本研究对调查对象乙型肝炎疫苗接种史的调查可能存在一定误差，对调查对象母亲的HBV感染状态亦非十分清楚，且缺乏血清HBV DNA载量信息，但其结果仍具有一定的参考价值。

慢性乙型肝炎（CHB）是肝细胞癌（HCC）的主要病因。通过疫苗接种一级预防乙型肝炎可有效降低HCC发生率。对于CHB，两种公认的治疗方法是短期内皮下注射干扰素（IFN）-α和长期口服核苷/核苷酸类似物。近期研究显示上述治疗能有效抑制病毒活动，改善疾病标志物。两种治疗方式对HCC发展的远期影响似不相同。然而，并无研究对IFN-α和核苷/核苷酸类似物进行直接比较，不同研究间的比较又不可避免的受到研究队列基线特征差异的限制。IFN-α治疗的长期随访研究结果不一致。减少肝癌发生的获益效果主要发生于伴肝硬化的治疗反应者中。拉米夫定（和阿德福韦）的远期研究一致表明其可减少有和（或）无肝硬化患者的HCC发生，但获益因耐药性的产生而削减。效力更强、耐药风险更小的新型核苷/核苷酸类似物的效果尚不可知。

大部分研发中的治疗丙型肝炎的直接作用抗病毒药（DAA）是以NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白及NS5B聚合酶为靶点，后者又有多个不同靶点：核苷（酸）类似物催化域以及数个非核苷（酸）抑制剂变构位点。两种NS3/4A蛋白酶抑制剂最近已获批上市，40多种新型NS3/4A、NS5A或NS5B抑制剂也正在研发中。当与聚乙二醇干扰素-β和利巴韦林联合应用时，上述药物可达到非常高的治愈率，且口服联合用药的临床结果较好。除了更规范的药物靶点外，小分子药物作用的新的替代性病毒靶点不断涌现，如P7或NS4B及病毒进入。未来研究应致力于探讨耐受性及成本效益良好、能在所有患者（包括晚期肝癌患者）中达到最高病毒清除率的DAA用药联合，少或无临床耐药的最广病毒基因型作用谱，最短的治疗持续时间。

点评：该文对干扰素以及核苷（酸）类似物治疗CHB以及CHB肝硬化是否能够减少HCC的发生进行分析，并评价不同研究的质量。作者认为，核苷（酸）类似物治疗可降低HCC发病率，但对近年应用于临床的高效低耐药核苷（酸）类似物的疗效还须更长时间随访。已有研究显示，有效抑制病毒可降低和延缓肝脏疾病的进展，但肝硬化失代偿和HCC的发生是长期的过程，而抗HBV治疗的长期作用结果在乙型肝炎高、低流行区或不一致。