Circulation：新型抗凝剂可预防复发性缺血性卒中（PACIFIC-Stroke研究）

房颤是最常见的持续性心律失常，影响全世界3300多万人，与死亡、中风和其他血栓栓塞事件的发生率增加有关。心房颤动患者由于易形成心房血栓，中风的风险增加。由于直接口服抗凝剂（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）比维生素K拮抗剂更安全有效，目前指南推荐房颤患者使用口服抗凝DOACs治疗。

Asundexian（BAY 2433334）是活化凝血因子XI（FXIa）的直接、有效抑制剂，每日一次，平均终末半衰期为15.8 ~ 17.8小时，肾脏消除率低于15%。在接触激活途径启动后，通过因子XIIa激活血浆丝氨酸蛋白酶酶原因子XI，并在扩增阶段，通过凝血酶的激活成为正反馈环的一部分。目前认为FXIa有助于血栓的进展，可能导致血管闭塞和血栓形成的病理表现，但与凝血因子IX和凝血因子VIII相比，凝血因子FXIa在止血过程中的作用很小。基于此，与DOAC治疗相比，Asundexian通过抑制FXIa可以在不干扰止血的情况下预防血栓栓塞，从而大大降低出血风险。因此，PACIFIC-AF研究的主要目的是确定Asundexian的最佳剂量，并评估与阿哌沙班相比，在房颤患者中使用Asundexian是否能降低出血发生率。

2022 年 8 月 28 日，PACIFIC-Stroke 试验未能达到其主要终点，但在一项探索性分析中，抑制 XIa 因子Asundexian可减少复发性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作 (TIA) 而不会增加出血。今天在 ESC 大会 2022.1 的热线会议上介绍了最新的研究。研究结果同期发表在Circulation上

PACIFIC-AF是一项多中心、随机、双盲、双盲2期临床研究，比较了两种剂量的Asundexian和标准剂量的阿哌沙班。这项研究在14个国家的93个地点进行，包括12个欧洲国家、加拿大和日本。纳入标准：基线或前12个月内心电图记录有房颤；男性CHA2DS2-VASc评分≥2分（男性）或≥3分（女性）；对于那些目前未接受口服抗凝剂治疗或接受至少一种出血风险特征的DOAC治疗的患者，有使用口服抗凝剂进行治疗的指征（12个月内需要就医的既往出血史，估计肾小球滤过率为30 ~ 50 mL/min，或目前有口服阿司匹林的指征）；年龄≥45岁；能够提供知情同意。

受试者通过中央随机化按1:1:1分配至两种剂量的Asundexian组或标准剂量的阿哌沙班组。根据患者在研究开始前是否接受DOAC或未接受口服抗凝剂进行分层随机化。为了实现双假试验设计，提供外观与阿哌沙班和Asundexian相同的匹配安慰剂。对符合条件的患者进行筛查，并在筛查后2周内随机分配。盲法治疗12周，治疗结束后14 ~ 21天进行安全随访。

受试者被随机分配至：Asundexian 20 mg每日一次口服组；Asundexian 50 mg每日一次口服组；或与阿哌沙班标准剂量（即5 mg每日两次口服组），但若患者符合以下至少两项，即年龄≥80岁，体重≥60 kg，或血肌酐≥1.5 mg/dL（133 μmol/L）则剂量逐渐减少至2.5 mg每日两次。该研究方案要求所有随机分配的患者在第4周和第12周进行筛查、随机分组；在第2周、第8周进行电话随访，最后一次治疗后14 ~ 21天进行安全随访。在研究期间不建议同时使用非甾体抗炎药物，因为会增加胃肠道出血的风险。允许每天口服小于100 g的阿司匹林，更高剂量的阿司匹林或噻吩并吡啶只允许在发生急性心肌梗死或经皮冠状动脉或血管介入治疗后使用。在第4周和第12周采血进行药代动力学分析。第4周，在接受研究干预前测定血浆Asundexian浓度。在第4周和第12周随机抽取血样进行药效学分析，分析激活的FXIa活性。

根据国际血栓和止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）标准，该研究的主要终点是大出血或临床相关非大出血的复合指标。次要安全终点均为出血、ISTH大出血、ISTH临床相关非大出血、ISTH小出血。此外，出血学术研究协会和心肌梗死出血的溶栓分类被评估为探索性终点。考虑到2期研究的预期规模，未对主要或次要血栓终点进行正式分析。

加拿大汉密尔顿人口健康研究所的研究作者 Ashkan Shoamanesh 博士说：“这是第一个完成的随机试验，比较因子 XIa 抑制与安慰剂，两者均在抗血小板治疗的基础上，用于非心源性缺血性卒中的二级预防。 PACIFIC-Stroke 的结果表明，应进一步研究 asundexian 在选定患者中预防中风的潜力。”

缺血性卒中患者再次发生卒中的风险增加，建议长期抗血小板治疗以减少复发。据估计，尽管有超过 6% 的非心源性缺血性卒中患者在一年内再次发生卒中指南推荐的治疗。Shoamanesh 博士说：“二级卒中预防需要更有效的预防策略。假设将抗凝剂与抗血小板剂联合使用的双通路抑制具有吸引力，但有人担心目前可用的口服抗凝剂可能会增加出血的可能性。有新的证据表明，因子 XIa 抑制剂，例如 asundexian，可以在不增加出血的情况下预防血栓形成。 

该研究共筛选了862名患者，其中107名患者不符合纳入标准，755名患者被随机分配，但有两名患者未接受任何研究药物。因此，753例患者开始治疗期并纳入分析（249例患者接受Asundexian 20 mg, 254例患者接受Asundexian 50 mg，250例患者接受阿哌沙班治疗）。最终有671名患者完成了治疗阶段的研究。

根据治疗分配，患者的基线特征详见表1。患者平均年龄为73.7±8.3岁，其中351例（46%）年龄大于75岁，女性有309例（41%）。曾口服DOACs的患者有336例（45%），伴有慢性肾病的患者为216例（28.6%），CHA2DS2-VASc平均评分为3.9±1.3分。其他合并症，包括心力衰竭（n = 332，44%）、高血压（n = 673，89%）和糖尿病（n = 244，32%）也很常见。

主要疗效结果是 6 个月时对 MRI 检测到的隐匿性脑梗塞或复发性症状性缺血性卒中复合材料的剂量反应效应。主要安全性结局是 12 个月时的大出血或临床相关的非大出血。次要探索性结局包括缺血性卒中以及缺血性卒中和 TIA 的复合。

6 个月时有 362 项主要疗效结局，安慰剂组 87 项（19.1%），10 mg 组 86 项（18.9%），20 mg 组 99 项（22%）和 90 项（20.1%） 50毫克组。在六个月时，使用 asundexian 的主要疗效结果没有剂量依赖性降低（t 统计量：-0.68，p=0.80）。

在整个随访期间（中位 10.6 个月），发生了 125 例复发性症状性缺血性卒中或 TIA，安慰剂组 38 例（8.3%），10 mg 亚松酮组 35 例（7.7%），安慰剂组 28 例（6.2%） 20 mg 组和 50 mg 组 24 例（5.4%）。在一项二次探索性分析中，与安慰剂相比，分配给 asundexian 50 mg 的患者的复发性缺血性卒中或 TIA 减少（风险比 [HR] 0.64，90% 置信区间 [CI] 0.41-0.98），其中降幅最大的患者颅外或颅内动脉粥样硬化斑块（HR 0.39, 90% CI 0.18–0.85）。

主要安全性结果在 12 个月时没有显着增加，分配给安慰剂的患者占 2.4%，分配给 asundexian 的患者占 3.9%（HR 1.57，90% CI 0.91–2.71）。

在近期发生急性心肌梗死的患者中，当阿司匹林和 P2Y12 抑制剂加用 asundexian 时，会导致 FXIa 活性的剂量依赖性、几乎完全抑制，而不会显着增加出血和缺血事件的发生率。 这些数据支持在对急性心肌梗死患者进行的充分有力的临床试验中以每天 50 mg 的剂量对 asundexian 进行研究。

Shoamanesh 博士说：“这项 2 期试验的有希望的结果需要在足够强大的 3 期随机试验中进行验证，然后才能应用于二级卒中预防的临床护理。这些发现可能为在非心源性缺血性卒中患者中除抗血小板治疗外，研究 asundexian 的 3 期研究奠定基础。”

参考资料：

https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/New-anticoagulant-may-prevent-recurrent-ischaemic-stroke

Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, Budaj A, Coppolecchia R, Eikelboom J, James SK, Jones WS, Merkely B, Keller L, Hermanides RS, Campo G, Ferreiro JL, Shibasaki T, Mundl H, Alexander JH. A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction.Circulation. 2022 Aug 27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061612