ACS Nano：武汉大学张先正揭示通过阳离子磁性纳米粒吸附自然杀伤细胞增强免疫活性及血脑屏障穿透能力治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制微环境和血脑屏障（BBB）严重阻碍自然杀伤（NK）细胞的浸润和活性，从而降低其在GBM治疗中的临床疗效。

2024年12月23日，武汉大学张先正唯一通讯在 ACS Nano 在线发表题为 “Cationic Magnetic Nanoparticles Activate Natural Killer Cells for the Treatment of Glioblastoma” 的研究论文。为应对上述挑战，该研究推出了一种工程化活体材料HEFDS-NK细胞，旨在增强NK细胞在BBB中的渗透性并提高其对GBM的细胞毒性。

HEFDS包含使用阳离子聚乙烯亚胺（PEI）、硒代半胱氨酸（Sec）和透明质酸钠（HA）修饰的磁性纳米颗粒，并与NK细胞共培养形成HEFDS-NK细胞。在HA和磁靶向的帮助下，HEFDS-NK细胞可以有效地穿过BBB并定位在GBM位点。此外，PEI增强NK细胞上C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）和C-C趋化因子受体4型（CCR4）的表达，提高其对GBM的识别性和细胞毒性。此外，Sec可增强NK细胞对GBM的免疫活性。识别GBM后，HEFDS-NK细胞活化产生颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，有效治疗GBM。该研究提供了一种有效治疗GBM的同时，增强NK细胞活性及其BBB穿透能力的创新疗法。

近年来，T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞疗法已成为有效的癌症治疗方法。其中，NK细胞具有良好的安全性，避免了细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病等并发症，比T淋巴细胞更具优势。作为先天免疫系统的关键组成部分，NK细胞在激活后释放颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，在对癌细胞的初始防御中起关键作用。临床证据表明，NK细胞活化与癌症发病率呈负相关，NK细胞是癌症治疗中一种潜在“活药”。然而，由于血脑屏障（BBB）和GBM的免疫抑制微环境，NK细胞浸润和活性不足等挑战导致胶质母细胞瘤（GBM）治疗的临床结果不佳。

BBB由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和基底膜组成，形成高度选择性的半透膜，调节血液与中枢神经系统（CNS）之间的物质交换。虽然BBB保护CNS免受有害元素的影响，但也阻碍了治疗药物的输送和免疫细胞浸润。如BBB阻碍NK细胞有效浸润到GBM部位，从而影响治疗效果。当前聚焦超声、微波和激光等BBB穿透策略，存在损害屏障完整性和增加CNS对有害物质易感性的风险。因此，迫切需要替代方法来增强NK细胞浸润而不影响BBB完整性。此外，GBM的免疫抑制微环境抑制NK细胞活性，进一步降低其治疗效果。研究强调了C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）和C-C趋化因子受体4型（CCR4）等NK细胞表面标志物，在识别和消除GBM中的重要性。具体来说，CXCR4过表达增强了NK细胞对GBM的免疫治疗效果，而CCR4增强了NK细胞对活化调节趋化因子的反应。上述发现强调了靶向NK细胞活化策略在GBM治疗中的潜力。

图1 阳离子磁性纳米粒激活自然杀伤细胞治疗胶质母细胞瘤示意图（摘自ACS Nano）

天然生物成分与合成元素相结合在工程生物材料（ELM）领域快速发展。ELM通过赋予NK细胞特定的功能和反应性来增强NK细胞功能，在GBM治疗方面潜力巨大。该研究开发了一种名为HEFDS-NK细胞的ELM，以解决GBM中NK细胞浸润和活性不足的问题。通过用聚乙烯亚胺（PEI）、硒代半胱氨酸（Sec）和透明质酸钠（HA）修饰磁性纳米颗粒表面合成HEFDS纳米颗粒。这些修饰通过静电相互作用，促进了带正电荷的HEFDS纳米颗粒吸附到带负电荷的NK细胞上，形成HEFDS-NK细胞。静脉注射后，HEFDS-NK细胞穿过BBB，在HA和磁引导的帮助下在GBM部位积累。PEI修饰增强了NK细胞表面的CXCR4和CCR4表达，提高了其对GBM的识别和细胞毒性。SEC修饰进一步增强了NK细胞的免疫活性。识别出GBM后，活化的HEFDS-NK细胞在肿瘤部位产生高水平的颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，实现有效的GBM治疗。该研究介绍了一种创新的方法，利用ELMs来克服当前GBM治疗中NK细胞浸润和活性的挑战。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11250