华法林时代终结了吗?抗凝药如何选?

    去年12月28日，FDA批准阿哌沙班 （Eliquis，百时美施贵宝/辉瑞）用于非瓣膜性房颤（AF） 患者卒中和全身性栓塞的预防。随着多数大国批准阿哌沙班用于非瓣膜性心房颤动（AF）患者的卒中和系统性栓塞预防，现在，3种新口服抗凝药将全数用于该症，从而使医生在患者和药物的选择上无所适从。但是，这些药物真的会宣告华法林的终结吗？医生该如何决定选用哪种药呢？
     华法林因其局限性而首次被这3种口服药所替代，这3种新药――凝血酶抑制剂达比加群（达比加群脂，勃林格殷格翰公司）和2种因子Xa抑制剂，即利伐沙班（拜瑞妥，拜耳/强生）和阿哌沙班（Eliquis，百时美施贵宝/辉瑞）――预计将使AF卒中预防领域发生革命性变化。
     Alexander G.G. Turpie博士（McMaster大学内科系名誉教授、血栓症专家），他非常看好这些新药。他说，这些药的优点大大超过华法林，多数情况下应先于华法林使用。
     相比之下，Larry B. Goldstein博士（北卡罗来纳州杜克卒中研究中心的神经病学教授）则认为，眼下，这些新药的作用较为有限。
     他指出，对顺应华法林治疗但不能保持INR（国际标准化比率）稳定的患者来说，这些药是一个非常合理的选择。但是，如果患者使用华法林时病情稳定，居家监护时管理良好，他就认为没必要一定改用新药。
     Turpie博士指出，虽然华法林非常有效，但它有很多局限性，包括需要监护、定期剂量调整，以及很多相互作用。这些相互作用使约一半本应服用口服抗凝剂的人不能接受这种疗法。新型口抗凝药克服了这些局限性，可以大大增加口服抗凝药的患者数量。其实，现在多数患者和医生现在都想用这些新药替代华法林。”
一大优势：减少颅内出血
     除了实用优势外，新药还有一大临床好处，3种新药在3期临床试验结果中都显示颅内出血 （ICH）率低于华法林。Turpie博士称，单单这个因素就足以让他优先选择一种新药而非华法林了。
他说，“即使我只考虑我们诊所的2500名病人，他们要终身服用华法林，但我知道，不管其病情控制有多好，他们当中每年有1/300的病人会出现颅内出血。现在有了新药，ICH就可以减少到1/500或1/600。这是件很了不起的事。”
     Goldstein博士也同意这是个很有力的论据，对新药有利，但他同时反驳道，缺乏解药，这也是必须考虑的事。因为这意味着，一旦ICH发生，可能就没有办法去制止它了。
     Turpie博士愿意为他的多数AF患者开这些新药。当然也有明显的例外，他强调说，如有机械心脏瓣膜的患者，他们是禁忌的。但除了这一因素，对他来说，主要的决定因素是患者的支付能力。他说，他会建议我的新病人使用其中一种新药，如果我现有的患者来复诊的话，如果他们负担得起的话，他也会建议他们换用新药。病人自己也很希望用新药，许多病人甚至都不等复诊，进来就要新药。
华法林作用有限？
     他承认，华法林目前的作用有限。但是，由于达比加群资料显示的负面性，心脏瓣膜置换患者仍需要华法林，严重的风湿性心瓣膜病也仍然要用华法林。因为新药还没有这方面的资料，但，他认为，在AF方面，华法林的时代也许要结束了。
     不过，Goldstein博士远为谨慎得多。他说，鉴于临床试验的积极结果，他理解人们想广泛使用这些新药的迫切心情，但他同时警告说，有许多复杂问题还是需要考虑的。
     目前，没有一项研究是经历长期随访的，所以，长期使用这些药物仍然存在某种程度的结果未知性，多数临床医生也知道，药物需要经过一段时间的广泛使用，我们才会彻底了解他们。他指出，虽然新药的一大优点是不需要监护，因为它们的剂量是固定的，所以，也有不利的一面。
他指出，这就意味着，我们不知道病人是否真的服用了这些药物，如果病人出现急性血栓性卒中症
状，我们可能会想给他tPA（组织纤溶酶原激活剂）。如果他们是在使用华法林，我们就可以通过简单的验血来评估他们的血液凝固情况，但新药就不可能这样做。如果我们不知道患者是否在使用有效的药物，就很难下使用tPA决定。
     他补充说，这对达比加群来说要比因子X抑制剂相对简单些，因为达比加群增加凝血时间，虽然这是否与临床效果存在相关性尚未可知。但是，对阿哌沙班和利伐沙班，目前还没有这样的试验。所以，在华法林监护令人讨厌的同时，它也意味着病人与医疗专业人员的定期接触，这对坚持用药是有帮助的。
坚持用药是关键
     Goldstein博士指出，对新抗凝药来说，坚持用药尤其重要，这是因为他们的半衰期都相对较短。病人完完全全坚持使用新药，生命攸关，这比华法林还要重要，因为后者的半衰期要长得多。
他指出，即使他们服用新药时只漏了一剂，患者的栓塞事件风险就会增加。这是一个大问题，尤其是因为这些药物是被年龄相对大的人服用的。医生确确实实要将这些要点告诉患者。若是华法林，漏服一剂可能也不会有太大的影响。
     他补充说，这些药物价格昂贵，新药成本将会加剧栓塞事件风险。他担心有些病人开始可能会说，他们能买得起，然后因为费用决定不再继续服用，但也不告诉医生，这就会大大增加他们的卒中风险。
     Goldstein博士进一步指出，虽然新药的相互作用问题大大少于华法林，但有些药物还是不应同时服用的，包括P糖蛋白（PGP）抑制剂与达比加群、PGP抑制剂和CYP3A4抑制剂与因子Xa抑制剂等。
     Turpie博士和Goldstein博士对新药的出血风险及缺乏解毒药也有不同的看法。Turpie博士表示，他 “不太担心”这些问题。他说，因为监管机构似乎很满意出血资料。众所周知，医生报告新药的副作用更为严格。我们一直看到华法林有出血，但并不经常报告它。
     但Goldstein博士认为，没有解毒药是一个问题。虽然这些药物半衰期短，其效应消失也相对较快，但是，如果病人出血进入大脑，或者出现别的危及生命性出血，这就会成为问题了。在那种情况下，你是不能等它自行停止的。曾经有人建议使用纯化凝血因子和凝血酶原复合体浓缩物，但这些都没有经过适当的临床试验。
到底该选哪一个？
     那根据临床试验资料，所有3种新药似乎都优于华法林。但也都有自身的不同特点。那么，在确定你的病人适合使用其中一种新药时，你会如何抉择呢？
     Goldstein博士强调，尽管所有3种新药的ICH率少于华法林，但达比加群是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中的药物，阿哌沙班是唯一一种显著降低死亡率和大出血事件的药物。使用达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加，但阿哌沙班就不明显。

表：3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较

Goldstein博士指出，肾功能不全对3种新药来说也是一个问题，如果肌酐清除率低的话，也需要修改治疗方案，而肾衰患者也可使用华法林。

谈到选择哪种药物，Goldstein博士说，由于没有直接的比较研究，我们只有依靠间接的比较，这样做远不够理想。他认为，必须查看试验的所有的细微差别，选择对每个个体病人来说最合适的药物。

要考虑的事件包括，患者会顺从治疗吗？一天一次会不会比一天两次好？他们还在服什么药？他们有出血问题吗？有胃肠道问题吗？能不能买得起药？在确定任何一种药物是否适合及作出选择前，医生必须要就上述所有问题与病人作一长谈了解情况。

Turpie博士认为，3种药物都非常相似，临床试验结果中发现的多数差异都是由于试验设计、数量及纳入患者的不同，而非药物本身。

他指出，因子X抑制剂在非靶标毒性方面具有优势，对肾清除的依赖性小于达比加群，胃肠道副作用似乎也更少。所以，如果病人肾功能不全，或容易出现胃肠道副作用，那么，无论是阿派沙班还是利伐沙班，可能都要比达比加群好。

有人建议，利伐沙班可能不如其他两种药有效，因为试验只表明它与华法林的非劣效性，没有表明优效性（就象其他2种药物所显示的那样），但利伐沙班在治疗分析时确实显示了优效性。

Turpie博士指出，如果你看一看静脉试验，那么，利伐沙班似乎是3种药中最好的。他我认为，2种因子X抑制剂实际上是一样的。不过，很多病人可能会更喜欢利伐沙班每天一次的剂量方案。