沈琳：2011胃癌内科研究回顾与展望

图 胃癌胃镜下表现

　　我国是胃癌高发地区，中国的胃癌患者几乎占全球胃癌患者的一半，但由于欧美这些医药研究比较发达地区是胃癌的低发地区，关注于胃癌的临床研究相对较少，所以与其他癌种比较，胃癌的临床研究水平有些滞后。近年来，由于亚洲地区研究水平的提高，特别是日韩的共同崛起以及中国的参与，胃癌的治疗，特别是综合治疗、化疗和靶向治疗有了特别大的进步。2011年延续2010年又是胃癌研究成果丰硕的一年。

　　胃癌治疗的困难主要在于人们还没有真正认识其生物学特征。在恶性肿瘤中，胃癌的异质性是最突出的，可以因其发生的部位、病理类型、分子特征以及患者的个体差异等对治疗反应不同、预后也完全不同。所以目前我们认为，胃癌不是一种疾病，而是一组疾病。虽然循证医学的发展推动了胃癌的规范化治疗进程，但患者的个体差异以及现代医学发展的局限，限制了胃癌的治疗水平。因此，胃癌治疗需要深入探讨以及跨学科之间的合作。

　　去年ToGA 研究开启了胃癌个体化治疗的先河，今年在综合治疗领域以及二线方案的优化等方面，研究者又取得了很大的进展。

　　辅助治疗

　　大家都知道，在国际上围绕胃癌围手术期治疗问题，一直有三大模式，而且孰优孰劣一直争论不休。美国延续他们术后放化疗的模式，亚洲以术后化疗的模式继续深入探索，而欧洲以手术前后化疗的模式未有新的进展。今年在手术后治疗方面有了进一步的研究结果，这对胃癌术后治疗的选择会有重要的影响。我们共同来回顾一下。

　　2010年5月发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的荟萃分析，汇集全球17个随机对照临床研究、3838例患者，中位随访超过7年。术后辅助化疗与单纯手术比较，在总生存（OS）方面有显著差异（HR=0.82，P =0.001），5年生存率从49.6%增加到55.3%。而这一分析并未包括来自日本的ACTS-GC研究。

　　《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）刊登日本学者的ACTS-GC 这一Ⅲ期随机对照临床研究，总计1059 例胃癌患者入组，D2根治术后Ⅱ、Ⅲ期患者随机分为替吉奥辅助化疗1年对比单纯手术组，3年生存率为80.5%对70.1%（P =0.002）,辅助化疗组的死亡风险下降了 32%（HR=0.68，P =0.003）。在2010年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告并发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上的更新后5年生存期结果也进一步确认了这一结论，这说明，辅助化疗有益于延长患者生存期。

　　但ACTS-GC试验仅局限在日本进行，尚缺乏其他国家或地区的研究证据。针对于此，以韩国为主、中国参与的CLASSIC研究采用卡培他滨联合奥沙利铂的两药联合　　方案（XELOX方案），在D2手术后胃癌患者中作为辅助化疗方案，观察其术后生存状况。CLASSIC临床研究共计纳入1035例患者，全部为采取D2 式手术的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者，术后6周内随机分为单纯观察或接受XELOX 方案化疗8 个周期，随访34.4 个月。结果显示，XELOX方案术后辅助化疗使患者3 年无病生存（DFS）率从60%提高到74%，术后复发风险下降了44% （HR=0.56，P ＜0.0001）。CLASSIC研究进一步证实了术后辅助化疗在局部进展期胃癌中的作用和地位。

　　ACTS-GC 研究和CLASSIC 研究，一个采用术后单药替吉奥口服1年，一个采用卡培他滨联合奥沙利铂，无论在试验设计还是在质量控制方面都有很多的相似性，结果也很相似。两个研究纳入患者都在1000例以上，分期都为Ⅱ、Ⅲ期患者，且所占比例基本一致，设计所达目标HR分别是0.7和 0.75。

　　进一步亚组分析发现，替吉奥单药辅助化疗在ⅢB 期胃癌患者中未达到显著差异，而且还看到单药替吉奥与单纯手术比较，远处转移发生率也无差异。这说明，分期较晚、肿瘤负荷量较大的患者，单药尚不足以预防复发和远处转移。而XELOX 辅助化疗与对照组比较，在预防局部复发、腹膜和远处转移方面都有显著差异，而对于没有淋巴结转移的患者（虽然仅有10%左右的患者），XELOX与对照组比较并没有明显差异。这对在临床实践中根据患者分期情况来选择辅助化疗药物和方案有重要的指导意义。对分期较晚、术后复发转移风险高的患者，更多考虑联合化疗；而对分期较早、无淋巴结转移的患者以及耐受性差的患者，可以考虑单药，但还要考虑患者对持续辅助化疗时间的接受度。而具体是哪种化疗方案更优，尚须进一步的临床研究和实践积累。

　　再来看看来自美国的术后放化疗研究报告,美国INT 0116随机对照临床试验，观察术后5氟尿嘧啶（5-FU）联合放疗与单纯手术之间的比较。结果显示，术后辅助放化疗组患者中位生存期明显优于单纯手术组患者（36 个月对27 个月，P =0.005）。因此，胃癌术后放化疗成为美国胃癌术后治疗的规范。

　　但此结果并未得到亚洲国家的认可。首先，INT 0116 研究入组患者分期涉及太广，从ⅠB到Ⅳ期（M0）；其次，研究参与单位太多，每单位每年仅承担1~2例患者；第三，全组采用D2 式手术清扫淋巴结者只有10％，而D0及D1手术分别占54％和36％，5年生存率不足42％。而日韩单独手术治疗局部进展期患者5 年生存率已达70％。

　　因此，此研究仅说明对采取D0或D1手术的胃癌患者术后放化疗有助于改善生存期，也就是说，术后辅助放化疗弥补了此试验中手术技术的不足。

　　2011年报道的CALGB80101，试图通过增加联合化疗（ECF替代5-FU∕CF）来提高术后放化疗疗效，但这一努力没有实现。此试验历时6 年多，共计546例患者入组，表柔比星＋ 顺铂＋5-FU（ECF 方案）替代5-FU∕亚叶酸钙（CF方案）并未能进一步改善生存，5 年生存率（44%对41%）、中位生存期（37.8个月对36.6个月）都没有明显差异。而且与INT 0116比较，试验结果类似，说明经过这么多年，胃癌手术治疗已经证实D2优于D1、D0，而且放疗技术也明显提高，但CALGB80101试验中手术并未明显改善，淋巴结清扫小于15个的患者仍占50%左右。这又提醒人们思考，术后辅助放化疗到底能给患者带来多少获益。

　　而亚洲国家的胃癌术后治疗已经大大提高，标准的D2手术以及术后化疗使患者生存期明显改善，与欧美国家的比较几乎提高了1倍。所以虽然东西方之间胃癌可能存在肿瘤生物学方面的差异，但手术技术、综合治疗理念应该是影响治疗预后的主要原因，作为亚洲高发肿瘤，亚洲的研究者显然更有发言权。

　　二线治疗

　　在临床实践中，对于一线治疗失败的晚期胃癌患者，二线治疗选择一直没有相关的循证医学证据。为此，韩国研究者设计了小样本随机对照Ⅲ期研究，一线或二线接受过氟尿嘧啶类药物或联合铂类治疗失败的晚期胃癌患者，采用多西他赛或伊立替康与单纯最佳支持治疗做对比，按2比1设计。结果显示，多西他赛或伊立替康化疗较支持治疗可明显改善生存期（5.1月对 3.8月，P =0.009）。这一结果不但为临床实践提供重要循证医学依据，更重要的是，在未来的新药研究开发中，这将成为重要比　对数据和依据。

　　存在的问题和展望

　　ACTS-GC 试验替吉奥辅助化疗1 年，CLASSIC研究术后XELOX辅助化疗半年，那么术后化疗时限究竟是多久？半年？1年？现在尚没有答案。但横向比较可以看出，XELOX在预防复发以及远处转移方面似乎优于单药替吉奥，因此，Ⅲ期患者更推荐联合化疗。但也应看到，CLASSIC研究亚组分析在女性患者中并未看到辅助化疗的明显差异，所以还需要进一步分析和探索。

　　患者的长期生存获益是胃癌辅助化疗研究的终点目标。但由于临床肿瘤学的发展所限以及术后辅助化疗近期疗效评价观察上的困难等原因，使得胃癌术后辅助化疗的个体化成为必要。目前诸多临床研究，除去长期随访外，还有结合术前新辅助化疗的疗效以及肿瘤分子标志物的分型等手段，有望使不同体质、不同生物学类型、不同预后的胃癌患者得到合理的辅助化疗，以便进一步提高胃癌的治愈水平。

　　另外，中国更多的患者在就诊时是Ⅲ、Ⅳ期，手术根治性切除率较低、术后复发率很高，而术前治疗特别是化疗有可能进一步改善这一状况。因此，欧洲的模式值得我们借鉴，特别是现在化疗的疗效和安全性都有了长足的进步，靶向药物的联合更使术前疗效有了保证。未来很有必要尽快开展这样的研究，而中国有能力来承担这一重任。

　　晚期胃癌患者化疗方案的优化，是提高生活质量和改善生存期的重要保证，同时也为将来的手术前后的治疗提供重要参考方案，如三药联合，特别是联合靶向药物等。ToGA研究起了好头，但我们还是要从AVAGAST研究中汲取经验与教训，把各种类型的胃癌一起“打包”治疗肯定会使胃癌靶向药物治疗失去成功的机会。所以在涉及c-MET、FGFR、VEGFR、mTOR 抑制剂等有潜在应用前景的靶向药物的研究中，早期就应注意筛选合适的人群。与肺癌、乳腺癌一样，患者的筛选必须关注胃癌特殊　　的生物学特性，特别是分子分型（包括基因、蛋白、miRNA等）、分子标志物等与胃癌临床预后和治疗的相关性以及患者个体的差异（包括单核苷酸多态性、药物代谢等方面的差异），否则还会走更多的弯路。