Aging Cell：清华钟毅课题组揭示衰老后记忆容易受到干扰的分子机制

我们每个人都会逐渐衰老。衰老后，我们最常抱怨的事情之一是容易忘事。为什么会这样呢？可不可以在衰老后重新拥有年轻的记忆水平呢？这些问题的答案依赖于神经科学领域的深入发展。心理学家认为衰老引起的记忆衰退的一个重要原因是老年人比年轻人更容易受到外界干扰的影响。然而，这种解释背后的微观生物学机制一直没有被揭示。

小小的果蝇在历史上已经多次帮助研究者们理解了很多大问题，比如遗传学规律、胚胎发育机理、先天免疫机制和生物昼夜节律等。果蝇被用来研究衰老后记忆衰退问题也有了十几年的历史。钟毅课题组于2018年发表在《神经元》（Neuron）杂志的文章揭示了一种短期记忆的主动保护机制，即年轻果蝇大脑的记忆神经元会在新学习后激活Raf/MAPK信号通路，从而为短期记忆免受意外干扰保驾护航。考虑到老年人大脑更容易受到外界干扰的心理学发现，研究者们提出一个猜想：年轻果蝇的MAPK记忆保护机制也许会随着衰老而逐渐丢失，从而导致衰老果蝇对外界干扰更加敏感，进而表现出记忆损伤。

于是，研究者们先检测了不同龄的果蝇脑中由学习引发的MAPK信号水平变化，发现年轻果蝇学习后MAPK信号可以正常激活并维持15分钟以上，而这种激活随着衰老的发生而逐渐减弱甚至消失，暗示衰老果蝇的记忆保护机制可能逐渐丧失。以往的研究发现果蝇的衰老相关记忆损伤主要出现在维持几个小时的短期记忆中。这些研究只检测了记忆在自然衰减情况下的表现，没有探索过衰老果蝇的记忆是否更容易受到干扰。通过5分钟的训练，果蝇很容易学会伴随电击的气味是危险的，并且在之后的数个小时内能凭借记忆有效逃避代表危险的气味。在学习后，研究者们先给予果蝇一种强干扰（120 V脉冲式的电刺激），发现无论是年轻果蝇还是衰老果蝇，1小时记忆都受到了明显干扰。然而，衰老程度越高的果蝇受到干扰的影响越严重。于是，研究者们换了一种轻度的干扰刺激（10分钟的4摄氏度低温刺激），发现年轻果蝇并不受到这种轻度刺激的干扰，而年老果蝇则显著受到影响。这些发现表明，衰老果蝇的记忆更加脆弱，与老年人容易受到干扰一致。

随后，研究者们利用活体钙成像以及药理学等实验手段，发现衰老果蝇短期记忆的脆弱性可以通过一对记忆输出神经元树突区域的钙信号变化来进行实时的观察，并且与MAPK的活性相关。通过遗传学手段，研究者们重新恢复了记忆神经元中的MAPK活性，发现衰老果蝇会在行为表现层面与输出神经元生理信号层面的记忆脆弱性可以得到显著改善，很大程度上实现了记忆的再年轻化（图1）。

图1. 果蝇衰老后记忆容易受到干扰的生物机理示意图

值得注意的是，衰老引起的MAPK信号激活缺陷也发现于小鼠、大鼠、猕猴与人类自身，并被认为与衰老引起的记忆损伤相关。研究者们在果蝇中揭示的衰老后记忆容易受到干扰的生物机理可能在高等动物中同样保守，从而可能为改善老龄人口记忆能力提供新的思路。

此部分研究工作于2022年5月15日在线发表于《衰老细胞》（Aging Cell）杂志，题为“果蝇MAPK依赖的保护机制逐渐丢失导致衰老后记忆更易受到干扰”（Age-related memory vulnerability to interfering stimuli is caused by gradual loss of MAPK-dependent protection in Drosophila），揭示了衰老后记忆更容易受到干扰的生物机理。

论文的通讯作者是清华大学生命科学学院李乾助理研究员（钟毅教授课题组）。清华大学已毕业博士生莫涵和2017级在读博士生王凌寒是该文章的共同第一作者。实验室已毕业本科生陈雨婷、已毕业博士生张煦晨、2019级在读博士生黄宁、已毕业硕士生刘婷婷、博士后胡皖桐、钟毅教授为本文的共同作者。本研究工作得到了国家自然科学基金委面上项目（31970955）的经费资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13628