中科院微生物所高福/中国农大刘金华《Cell》：发现人感染H3N8禽流感病毒在雪貂间通过空气传播机制

近年来不断出现的H7N9、H7N4、H5N1、H5N6、H5N8、H10N3及H3N8等新亚型流感病毒感染人事件，给公共卫生带来巨大威胁。对新型病毒的致病性及跨种传播风险评估对防控意义重大。

2023年9月4日，中国科学院微生物研究所高福/中国农业大学刘金华团队揭示人源性H3N8禽流感病毒已获得在雪貂间通过空气传播的能力，研究成果以题为“Airborne transmission of human-isolated avian H3N8 influenza virus between ferrets”的研究论文在线发表于《细胞》（Cell），这项研究深入研究了H3N8禽流感病毒的致病及传播特性，为我们更好地理解和应对可能的疫情暴发提供了重要线索。此项研究也是继高福/刘金华联合团队在2022年发表《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）揭示人感染H3N8禽流感病毒溯源及演化规律之后，在人感染H3N8禽流感病毒跨种传播研究的又一次突破性进展，

2022年，我国河南省和湖南省相继出现人感染H3N8病毒病例，2023年广东省出现一例感染H3N8病毒死亡病例（患者具有基础病），三个病例均有活禽接触史。前期联合团队对实验室监测到的禽源H3N8病毒基因序列进行分析，迅速锁定人H3N8病毒来源于鸡群，通过对病毒全基因组演化分析发现该新型H3N8病毒是由我国水禽中流行的欧亚禽分支H3病毒、北美野鸟源N8病毒和我国鸡群中流行的H9N2病毒三源重排组成。流行病学调查表明，自2021年首次出现以来，H3N8病毒已经在中国的主要养鸡产区蔓延，并且在活禽市场持续显示高检出率。这一持续的演化和变异增加了病毒对人类的“溢出性”感染风险。

为了更好地了解这种病毒的潜在威胁，研究人员开展了深入的实验。他们利用人呼吸道类器官模型首先探究了H3N8病毒对人的感染能力，研究结果显示，H3N8病毒在人体正常支气管上皮细胞（NHBE）和肺泡上皮细胞（Calu-3）中能够有效感染和复制，且人源病毒的感染能力显著强于鸡源病毒。而哺乳动物模型感染实验结果表明，与鸡分离株相比，人源性H3N8病毒株在小鼠和雪貂体内表现出更高的毒性，甚至可以引发重度肺炎和病毒性脑炎。

图1. 人源H3N8流感病毒能够在雪貂间空气传播

雪貂的传播模型目前被认为是最适合评估流感病毒是否能在人际间传播的动物模型。研究结果显示，人源性H3N8禽流感病毒能够在雪貂体内进行有效感染和复制，而且这些病毒的传播能力比鸡分离株更强。最令人关注的是，一株人源性H3N8禽流感病毒（A/Henan/4-10/2022 [HN/4-10]）可经过直接接触或呼吸飞沫传播在雪貂之间扩散。这一发现表明，该病毒已经适应了在哺乳动物间空气传播，这在疫情暴发和传播方面具有重要意义。而相比之下，鸡分离株则不能在雪貂间通过直接接触或空气传播。进一步研究发现，该株从严重肺炎患者体内分离的H3N8病毒株HN/4-10存在空气传播适应性关键突变PB2-E627K，且其HA在传播过程中逐渐积累G228S突变，使其具有双受体结合能力。聚合酶活性提高和受体结合特性改变是病毒获得空气传播能力的分子机制。尽管如此，研究发现，人来源及禽源H3N8的HA膜融合pH值（pH 5.7–5.8）高于H1N1季节性流感HA（pH 5.2），表明其HA在酸性条件下不稳定，一定程度上限制了其空气传播的效率。

值得注意的是，此次流行的H3N8禽流感病毒与人类流感疫苗株之间的抗原交叉反应性较低。即使是已接种人H3N2病毒疫苗的个体，虽然对季节性H3N2病毒具有免疫力，但并未观察到对H3N8病毒的交叉反应性抗体。这突显了这类病毒可能对人类健康构成的潜在挑战。

图2：人感染H3N8禽流感病毒的跨种间传播的分子机制

这项研究强调了对潜在人畜共患病病毒的监测和研究的重要性，提示我们必须密切关注H3N8禽流感病毒，并及时采取适当的措施来减轻潜在的健康风险。这项研究为预防和控制可能的疫情暴发提供了宝贵的科学依据。

中国科学院微生物研究所高福院士及中国农业大学刘金华教授为该论文通讯作者。高福团队与刘金华团队在禽流感病毒跨物种传播领域有近20年的合作，2005年一起发表Science首次报道高致病性H5N1禽流感病毒能大规模感染野生迁徙鸟并致死亡事件，改变了野生迁徙鸟只是流感病毒贮存宿主的定论；2020年共同揭示了欧亚类禽H1N1猪流感病毒的致病传播规律并预警了其对人类的感染风险（发表于PNAS）。高福团队一直开展禽流感的监测溯源及跨种传播机制研究，揭示了高致病性H5N1禽流感病毒、人感染H7N9、H10N8、H6N1等禽流感病毒感染人的分子机制，研究了尚未感染人但有传播风险的D型流感、蝙蝠源H17N10、H4亚型等流感病毒的跨种传播机制，系统地归纳和总结了流感病毒跨种间传播的结构基础和传播规律。研究成果曾被评为中国十大科技进展，荣获国家科学技术进步奖一等奖、特等奖及中华预防医学会科学技术奖一等奖等奖项。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.011