Neurology：慢性自身免疫性炎症疾病与AD、痴呆风险之间关系错综复杂

伴有细胞外淀粉样蛋白β斑块和神经元内神经纤维缠结的进行性脑神经退行性变是鉴别阿尔茨海默病(AD)的病理特征，AD是痴呆最常见的病因。AD患者的大脑显示出持续的大脑固有免疫反应。此外，与健康对照组相比，AD患者血液中循环炎症标志物水平更高。类风湿关节炎(RA)、牛皮癣和炎症性肠病(IBD)患者患痴呆的风险更高，尽管也有相互矛盾的结果报告。慢性自身免疫性炎症疾病是否会对AD的风险产生因果影响仍有争议。

英国伦敦帝国理工学院公共卫生学院流行病学和生物统计系Jian Huang等描述了炎症疾病和AD风险之间的关系，并探讨了循环炎症生物标志物在炎症疾病和AD之间的关系中的作用。

该研究使用英国临床实践研究数据链(CPRD)中确定的2047,513名参与者的数据，对慢性自身免疫性炎症疾病和AD风险进行了观察性分析。使用来自15个大规模全基因组关联研究(GWAS)数据集的总计超过110万人的数据，进行了两样本孟德尔随机化(MR)，以调查慢性自身免疫性炎症疾病、循环炎症生物标志物水平和AD风险之间的关系。

采用CPRD数据的Cox回归模型显示：与年龄(±5岁)及性别匹配的无炎症疾病对照组比较，炎症性肠病(IBD) (风险比(HR)=1.17;95%CI 1.15 ~ 1.19;p值=2.1×10-4)、其他炎症性多关节病和系统性结缔组织疾病(OID) (HR=1.13;95%CI 1.12 ~ 1.14;p值=8.6×10-5)、银屑病(HR=1.13;95%CI 1.10 ~ 1.16;p值=2.6×10-4)、类风湿性关节炎(RA) (HR=1.08;95%CI 1.06 ~ 1.11;p值=4.0×10-4)和多发性硬化(MS) (HR=1.06;95%CI 1.04 ~ 1.07;p值=2.8×10-4) 患者的AD的总体发病率较高。

使用临床实践研究数据链的痴呆发病和死亡的累积发病率函数(CIF)曲线。

双向MR分析确定了慢性自身免疫性炎症疾病与循环炎性生物标志物之间的关系。特别是，γ干扰素(MIG)水平诱导的循环单因子与较高的AD风险 (来自逆方差加权的比值比(OR_IVW)=1.23;95%CI 1.06 ~ 1.42;P_IVW=0.007)及较低克罗恩病风险 (OR_IVW=0.73;95%ci -0.62, 0.86;P_IVW 4 = 1.3×10^-4) 相关。

循环炎症生物标志物水平与感兴趣疾病之间的双向孟德尔随机化(MR)分析。

双向孟德尔随机化(MR)分析循环炎症生物标志物水平与感兴趣疾病之间的关系(PWald<0.05/533或PIVW<0.05/533)。

 共定位支持MIG和克罗恩病的共同因果SNP(后验概率=0.74)，但不支持AD(后验概率=0.03)。双样本MR方法显示炎症疾病的遗传预测风险与更高的AD风险无关。

 该研究将基于大样本量的现实观察分析的证据与不易混淆和反向因果关系的双样本MR分析结合起来，研究慢性自身免疫性炎症疾病与AD和痴呆风险之间的关系。研究结果表明，这些关联不是因果关系，但混淆观察结果的因素尚未被揭示。此外，虽然一些循环炎症生物标志物与炎症性疾病相关，但它们同时影响AD和炎症性疾病风险的证据并不充分。

原文出处

Inflammatory Diseases, Inflammatory Biomarkers, and Alzheimer Disease: An Observational Analysis and Mendelian Randomization. Neurology Nov 2022, 10.1212/WNL.0000000000201489; DOI: 10.1212/WNL.0000000000201489