Nat Metab：既促进健康、又能延长寿命，林圣彩院士开发模拟饥饿/禁食的新型AMPK抑制剂

AMPK是代谢稳态的关键调控者，它在营养和能量短缺时会被激活，并通过抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂质代谢来恢复能量平衡。根据细胞葡萄糖水平和能量状态，AMPK以分级的时空方式被调节。在葡萄糖和果糖1，6-二磷酸（FBP）水平下降，而细胞能量受到限制之前，溶酶体中的AMPK被激活，饥饿和热量限制（间歇性禁食、辟谷）都可以激活溶酶体中的AMPK。一旦细胞能量水平较低，溶酶体和细胞质中的AMPK都会被激活。而在极端饥饿和缺血等严重应激条件下，线粒体中的AMPK也会被激活。

激活后的AMPK通过直接磷酸化多个靶点，抑制合成代谢，刺激分解代谢，从而最大限度地减少ATP消耗，刺激ATP产生，以维持能量代谢稳态。此外，AMPK的激活能够通过抑制TORC1复合体促进自噬、激活长寿蛋白Sirtuins、提高细胞NAD+水平，而这些都与促进长寿有关。这些都说明了AMPK是治疗糖尿、脂肪肝等代谢性疾病，以及延长寿命的有潜力的靶点。

然而，许多药企付出了巨大的努力，直接靶向AMPK的药理学激动剂往往会导致不良后果，这可能是因为不加选择地激活所有的AMPK是有害的。例如默克公司开发的AMPK抑制剂MK-8722能够强烈激活骨骼肌中的AMPK，显着改善葡萄糖稳态，但却会引起心肌肥厚的副作用。线粒体抑制剂可以通过提高细胞AMP水平来激活AMPK，但抑制线粒体对生物体是有害的，特别是长时间抑制。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，我们已知二甲双胍可以激活AMPK，但只能靶向肝、肾和肠道，而无法靶向骨骼肌，骨骼肌对体重贡献很大，是降血糖的重要组织，这也限制了二甲双胍降血糖的效果。

2022年10月10日，厦门大学生命科学学院林圣彩院士、邓贤明教授团队合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK 的研究论文。

该研究开发了一种新型的AMPK激活剂——Aldometanib（辟谷精），通过阻断醛缩酶（Aldolase）与果糖-1，6-二磷酸（FBP）的结合，模拟饥饿和热量限制（间歇性禁食、辟谷）的效果，特异性激活溶酶体AMPK。

小鼠模型研究显示，Aldometanib（辟谷精）不仅能够促进代谢健康、减轻肥胖和脂肪肝，还能延长寿命和健康寿命， 延缓衰老。

AMPK的活性与葡萄糖的细胞利用率呈负相关。当细胞内葡萄糖水平较低时，糖酵解酶醛缩酶（Aldolase）不与果糖-1，6-二磷酸（FBP）结合，而是发出信号激活溶酶体中的AMPK。

因此，如果通过抑制剂来阻断醛缩酶（Aldolase）与果糖-1，6-二磷酸（FBP）的结合，模拟饥饿和热量限制（间歇性禁食、辟谷）的效果，就可以特异性激活溶酶体AMPK，从而有益于机体代谢健康。

在这项研究中，林圣彩团队和邓贤明团队合作，筛选出了一种醛缩酶（Aldolase）小分子抑制剂——Aldometanib，它能够阻断醛缩酶与FBP结合，激活溶酶体AMPK，从而模拟葡萄糖饥饿的细胞状态。

Aldometanib的分子结构

研究团队在动物模型中验证了Aldometanib的效果，他们发现，Aldometanib可在雄性小鼠中诱导独立于胰岛素途径的降血糖作用，而不会引起低血糖。此外，Aldometanib还能减轻肥胖雄性小鼠的脂肪肝和非酒精性脂肪肝。

研究团队还发现，长期服用Aldometanib延长了秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命，而且没有观察到其他像其他AMPK激活剂带来的心肌肥大的副作用。

Aldometanib延长了小鼠寿命

该研究还发现，长期服用Aldometanib能够提高小鼠的跑步距离、增加肌肉细胞NAD+水平，增加小鼠握力，这表明，Aldometanib发挥了抗衰老作用，不仅延长了小鼠的寿命，还通过增加小鼠的运动能力、肌肉力量来延长了小鼠的健康寿命。

Aldometanib能够提高小鼠的跑步距离、增加肌肉细胞NAD+水平，增加小鼠握力

总的来说，该研究开发的AMPK激活剂Aldometanib（辟谷精），能够通过模拟饥饿和热量限制（间歇性禁食、辟谷）状态来激活AMPK，而且这一激活方式是通过作用于醛缩酶（Aldolase）来实现的对AMPK的间接激活，避免了全面激活AMPK带来的潜在副作用。研究团队在小鼠模型上证明了Aldometanib（辟谷精）能够发挥降低血糖、治疗脂肪肝等代谢疾病，以及延长寿命、减缓衰老等作用。

原始出处：

Zhang， CS.， Li， M.， Wang， Y. et al. The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK. Nat Metab (2022). https：//doi.org/10.1038/s42255-022-00640-7.