PNAS：报道明星癌基因NRAS的4个新亚型

RAS癌基因参与人类肿瘤的发生发展，它最初是在急性转化性逆转录病毒实验中，从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出的转化基因，自1982年Weinberg等人发现人膀胱癌细胞系中有活化的H-RAS基因后，引起了人们对RAS癌基因在人类肿瘤发生、发展中所起作用的极大关注。经十余年研究认为，RAS癌基因参与细胞生长和分化的调控，参与多种肿瘤的形成与发展。

RAS基因家族成员：Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物、Harvey大鼠肉瘤病毒致癌同源物和神经母细胞瘤（neuroblastoma）RAS病毒致癌基因同源物（NRAS），是研究最广泛的致癌基因，是致癌作用的主要参与者。NRAS是研究最透彻的致癌基因之一，通过促进信号转导可控制细胞的生长、分化和生存。自从30年前这些基因被发现，为靶定它们的异常激活，研究人员付出了很多努力，但并没有取得重大突破。

最近发表在PNAS杂志的一项最新研究中，俄亥俄州立大学综合癌症中心Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所的研究人员进行的NRAS基因研究，发现了4个目前为止未被描述的、自然发生的NRAS亚型（亚型2到亚型5），它们在表达模式和下游效应都存在惊人的差异。

这一发现可能有助于改善某些癌症药物，在这些癌症中NRAS的异常激活发挥至关重要的作用。研究人员称，这也表明NRAS可能影响细胞中其它的靶分子。

这几个亚型在尺寸、丰度和效果上都有显著差异。例如，历史上已知的蛋白质（亚型1）是189个氨基酸长，而新发现的变异体——亚型5只有20个氨基酸长。

本文通讯作者、医学教授Albert de la Chapelle指出：“我们相信，这些亚型的存在，可能是目前为止NRAS抑制剂一直不成功的一个原因。”

本文共同资深作者Clara D. Bloomfield博士注意到，与已知的蛋白质本身相比，其中一个新发现的亚型，可能在某些癌症的发展中发挥更大的作用。

Bloomfield称：“在过去，因为我们不知道这些新亚型的其他靶点的存在，所以，靶定NRAS途径一直都不成功。”

本文第一作者、Albert de la Chapelle实验室博士后Ann-Kathrin Eisfeld指出：“这些亚型的发现，可能会为NRAS的研究翻开新的一页。我们知道这些亚型的存在之后，可能会开发出特定地降低或增加其中一个亚型表达的药物，为癌症患者提供更有效的治疗。”

在这项研究中，de la Chapelle、Eisfeld及其同事分析了NRAS亚型在各种正常样本和相应肿瘤样本中的表达。关键的研究结果包括：

•亚型表现温和，但在正常样本和肿瘤样本中的表达存在显著差异；

•每种亚型都对NRAS靶分子具有不同的影响；

•亚型5是增殖和转化试验中最具侵略性的亚型；

•亚型3和5是最小的亚型（分别为40和20个氨基酸），在细胞核和细胞质中都被发现。

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